mały|240px|Ryciny przedstawiają wizualnie skalę Beightona Zespół Ehlersa-Danlosa, EDS (od ) – grupa chorób genetycznych charakteryzująca się nadmierną wiotkością (hipermobilnością) stawów, delikatną oraz (jedynie w niektórych typach) hiperelastyczną skórą. Zaburzenie dotyczy nieprawidłowości w syntezie i/lub budowie tkanki łącznej, czyli głównej tkanki budulcowej organizmu, co oznacza, że objawy mogą obejmować różne organy i układy ciała chorego. Aktualnie wyróżnia się 14 typów EDS, z czego tylko typ hipermobilny (5) nie ma jeszcze określonej mutacji genetycznej i diagnozę hEDS stawia się jedynie na podstawie objawów klinicznych oraz wykluczenia innych zaburzeń tkanki łącznej. Symptomy u różnych chorych wahają się od lekkich do bardzo ciężkich. Notowane są też przypadki śmiertelne (szczególnie osób z vEDS i kEDS, ale mogą dotyczyć każdego typu).

Historia Pierwsze doniesienia o wiotkości stawowej pojawiają się w pracy Hipokratesa "O powietrzu, wodach i okolicach" z ok. 400 r. p.n.e. odnośnie do ludu Scytów.

W 1682 roku, holenderski chirurg Job Janszoon van Meekeren napisał: w 1657 widzieliśmy w naszym szpitalu [...] młodego Hiszpana o imieniu Georg Albes, który swoją lewą ręką schwycił skórę ponad kością ramienną i naciągnął ją prawie do ust. Potem skóra powoli wróciła do swojego naturalnego położenia.

W 1892 zespół opisał Mikołaj Aleksandrowicz Czernogubow, a na początku XX w., niezależnie od siebie, Edvard Lauritz Ehlers i Henri-Alexandre Danlos. Rodzinne występowanie choroby odnotował Johnson w 1949 r. Jako pierwszy odmienne typy choroby wyodrębnił Barabas w 1967.

W 1988 r. Zespół Ehlersa Danlosa podzielono na 11 typów – klasyfikacja berlińska.

W 1998 r. powstała klasyfikacja Villefranche wyróżniająca 6 typów.

W 2017 r. w związku z rozwojem badań genetycznych (NGS) sklasyfikowano 13 typów Zespołu Ehlersa Danlosa, wraz z wyszczególnieniem mutacji genetycznych. Jedynie typ hipermobilny (aktualnie 5, wcześniej typ III) ma wciąż nieokreśloną mutację genetyczną, a diagnozę stawia się na podstawie objawów klinicznych oraz wykluczenia innych chorób tkanki łącznej. Kilka miesięcy później dodano nowy (14) typ EDS, dotyczący jedynie 4 osób z 3 niespokrewnionych ze sobą rodzin.

Etiologia Podłożem zaburzeń obserwowanych w EDS są nieprawidłowości w syntezie lub obróbce potranslacyjnej kolagenu, jak również macierzy międzykomórkowej tkanki łącznej, a także dysfunkcje biosyntezy glikozoaminoglikanów, układu dopełniacza i procesów wewnątrzkomórkowych. Defekty są wynikiem mutacji genetycznych; dziedziczenie, w zależności od typu, jest autosomalne dominujące lub recesywne.

Czasem też pojawia się mutacja de novo. Oznacza to, że błąd w genie występuje tylko u dziecka, natomiast rodzice są zdrowi i nie są nosicielami wadliwego genu.

Częstość występowania Szacuje się, że na Zespół Ehlersa-Danlosa choruje 1:2500 – 1:10 000 osób. Rozbieżność wynika z braku świadomości choroby wśród lekarzy oraz rzadkiego jej diagnozowania.

Obraz kliniczny thumb|Przeprost palców w zespole Ehlersa-Danlosa thumb|Nadmierna elastyczność skóry u tego samego pacjenta Aktualnie opisano 14 typów Zespołu Ehlersa Danlosa.

Objawy podstawowe stawowe: hipermobilność (według skali Beightona), luźność/niestabilność/wiotkość stawów, prowadząca do ich dyslokacji i/lub podwichnięć; zakres ruchu stawów jest wyraźnie większy niż normalnie (bez konieczności ćwiczeń rozciągających), wcześnie pojawiają się też zwyrodnienia stawów oraz powikłania po licznych urazach; skórne: skóra jest delikatna, jedwabista, w niektórych typach również rozciągliwa; po urazach gojenie trwa dłużej i nierzadko powstają bliznowce; występuje też skłonność do łatwego siniaczenia nawet przy niewielkim urazie.

Objawy dodatkowe niedomykalność zastawki mitralnej serca (czasem też innych); delikatność i kruchość narządów (np. jelit – IBS, pęcherza – nadmierna rozciągliwość ścian pęcherza i/lub neurogenny pęcherz, naczyń krwionośnych – niewydolność naczyń krwionośnych, POTS, żylaki); może dojść do pęknięcia dużych naczyń krwionośnych oraz narządów (głównie w typie vEDS); problemy ze wzrokiem (np. astygmatyzm, trudność w dobraniu odpowiednich okularów, z uwagi na zmienność wady wzroku); szpotawość lub koślawość stóp i/lub kolan (nierzadko od urodzenia); skolioza i/lub kifoskolioza (duże skrzywienia występują głównie w typie kEDS); inne.

Skala Beightona W drugiej połowie XX w. prof. Peter Beighton opracował listę 5 czynności, które miały na celu potwierdzenie lub wykluczenie zespołu hipermobilności. Są to: przeprost w stawie kolanowym powyżej 10° przeprost w stawie łokciowym powyżej 10° możliwość biernego przyciągnięcia kciuka do przedramienia możliwość biernego wygięcia palców dłoni w stronę grzbietową, równolegle do przedramienia możliwość położenia płasko dłoni na podłodze przy głębokim skłonie przy wyprostowanych stawach kolanowych.

Każdy staw liczony jest oddzielnie, co oznacza, że maksymalnie można otrzymać 9 punktów. Do postawienia diagnozy o zespole nadmiernej ruchomości stawów (ang. BJHS – benign joint hypermobility syndrome lub JHS – joint hypermobility syndrome), pacjent musi uzyskać przynajmniej 5 punktów.

Typy Zespołu Ehlersa – Danlosa +Nr.Typ klinicznySkrótDziedziczenieGenLocusBiałkoOMIM1.KlasycznycEDSADCOL5A1 COL5A2

COL1A13q34.3 2q32.2

17q21.33Kolagen typu V Kolagen typu V

Kolagen typu I (p. Arg312Cys)130000 1300102.Jak klasycznyclEDSARTNXB6p21.33-p21.32Tenascyna XB6009853.Sercowo – zastawkowycvEDSARCOL1A27q21.3Kolagen typu I (Bialleliczna mutacja, która prowadzi

do COL1A2 NMD i całkowitego braku

łańcucha α2(1) kolagenu)2253204.NaczyniowyvEDSADCOL3A1 COL1A12q32.2 17q21.33Kolagen typu III Kolagen typu I1300505.HipermobilnyhEDSAD???1300206.ArtrochalasiaaEDSADCOL1A1 COL1A217q21.33 7q21.3Kolagen typu I –130060 1300607.SkórnydEDSARADAMTS25q35.3ADAMTS-22254108.KifoskoliotycznykEDSARPLOD1 FKBP141p36.2 7p14.3HYDROKSYLAZA LIZYLOWA I FKBP222254009.Zespół Kruchej RogówkiBCSARZNF469 PRDM516q24 4q27ZNF469 PRDM5229200 61417010.SpondylodysplastycznyspEDSARB4GALT7

B3GALT65q35.3

1p36.33galaktozylotransferaza beta4GalT7

galaktozylotransferaza II

beta3GalT6130070

61534911.Z przykurczami mięśniowymimcEDSARCHST14 DSE15q15.1 6q22.1Dermatan-4-sulfotransferaza-1 Dermatan sulfate epimeraza-1601776 61553912.MiopatycznymEDSAD lub ARCOL12A16q13-q14XII61647113.OkołozębowypEDSARC1R C1S12p13.31C1R C1S13008014.(Brak nazwy) ---ARAEBP1ACLP

Typ klasyczny (cEDS, ang. classical EDS) Kryteria większe: I Kryterium: rozciągliwość skóry (1, 2) i blizny atroficzne, II Kryterium: ogólna wiotkość stawowa (GJH).

Kryteria mniejsze: łatwe siniaczenie, aksamitna skóra, kruchość i pękanie skóry, pojawianie się pseudoguzów (łokcie, palce, okolice blizn), występowanie sferoidów (małych, twardych, okrągłych, przesuwalnych tworów; głównie na przedramionach), przepukliny, fałdy nakątne (wewnętrzne kąciki oczu), powikłania wiotkości stawów (np. skręcenia, zwichnięcia, podwichnięcia, ból, płaskostopie elastyczne), historia rodzinna: krewni I stopnia spełniający kryteria EDS.

Minimalne kryteria sugerujące cEDS obejmują: I kryterium większe (rozciągliwość skóry) II kryterium większe i/lub minimum trzy kryteria mniejsze.

Klasyczny typ EDS jest związany z mutacjami genów: COL5A1, COL5A2 lub – rzadziej – COL1A2, powodującymi uszkodzenia kolagenu typu V lub I.

Sposób dziedziczenia: autosomalny dominujący. Typ podobny do klasycznego (clEDS, ang. classical-like EDS)

Kryteria większe: I Kryterium: rozciągliwa, aksamitna skóra, bez atroficznych blizn, II Kryterium: wiotkość stawów ze zwichnięciami lub bez nich, III Kryterium: spontaniczne siniaczenie, pojawianie się wybroczyn.

Kryteria mniejsze: zniekształcenie stóp: poszerzenie/opuchnięcie przodostopia, brachydaktylia z nadmierną ilością skóry, płaskostopie, halluksy, grudki piezogeniczne, obrzęki nóg bez niewydolności serca, łagodne osłabienie mięśniowe, polineuropatia aksonalna, atrofia mięśni dłoni i stóp, akrogeria dłoni i stóp, palec/palce malleta, klinodaktylia, brachydaktylia, wypadanie pochwy, macicy, odbytu.

Minimalne kryteria sugerujące clEDS obejmują: I, II i III Kryterium większe pozytywny wynik badania genetycznego clEDS w wywiadzie rodzinnym.

Podobny do klasycznego typ EDS jest związany z mutacją genu TNXB, który powoduje uszkodzenie białka, zwanego tenascyną XB.

Sposób dziedziczenia: autosomalny recesywny. Typ sercowo-zastawkowy (cvEDS, ang. cardiac-valvular EDS)

Kryteria większe: I Kryterium: ciężkie, postępujące problemy sercowo – zastawkowe (niewydolność zastawki mitralnej, niewydolność zastawki aortalnej), II Kryterium: skóra cienka, rozciągliwa, z tendencją do siniaczeń i uszkodzeń; blizny atroficzne, III Kryterium: wiotkość stawowa (uogólniona lub dotycząca małych stawów).

Kryteria mniejsze: przepuklina pachwinowa, zniekształcenie klatki piersiowej (głównie wklęśnięcie), dyslokacje stawów, zniekształcenia stóp: płaskostopie, stopy płasko – koślawe, halluksy.

Minimalne kryteria sugerujące cvEDS obejmują: I kryterium większe (problemy sercowo-zastawkowe), pozytywny wynik badania genetycznego cvEDS w wywiadzie rodzinnym Jedno inne kryterium większe i/lub co najmniej 2 kryteria mniejsze.

CvEDS jest związany z brakiem pro-α2-chain w I typie kolagenu z powodu mutacji genu COL1A2, która prowadzi do zniszczenia mRNA, zawierającego przedwczesny kodon STOP.

Sposób dziedziczenia: autosomalny recesywny. Typ naczyniowy (vEDS, ang. vascular EDS) thumb|Angiogram wykonany metodą rezonansu magnetycznego (projekcja czołowa), ze wzmocnieniem kontrastowym, u 24-letniej kobiety z zespołem Ehlersa-Danlosa typu IV ujawniający tętniak rozwarstwiający lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej (czarna strzałka), obustronne rozwarstwienie tętnic kręgowych w odcinkach V1 i V2 (białe strzałki) oraz rozwarstwienie środkowej i dalszej trzeciej części prawej tętnicy podobojczykowej (grot strzałki)

Kryteria większe: I Kryterium: historia rodzinna obejmująca przypadki chorych na vEDS z udokumentowaną mutacją genu COL3A1, II Kryterium: pęknięcie aorty w młodym wieku (<40 r.ż.), III Kryterium: samoistne pęknięcie esicy bez stwierdzonych uchyłków lub innych patologii jelit, IV Kryterium: pęknięcie macicy w trzecim trymestrze ciąży – w historii pacjentki brak cesarskiego cięcia i/lub poważnego pęknięcia krocza, V Kryterium: przetoka szyjno – jamista (carotid-cavernous sinus fistula) – pomiędzy tętnicą szyjną a zatoką jamistą – bez urazu.

Kryteria mniejsze: pojawianie się siniaków bez urazu lub w nietypowych miejscach jak policzki czy plecy, cienka, przezroczysta skóra z widocznymi naczyniami, charakterystyczny wygląd twarzy (cienki, “wychudły” nos, cienkie wargi, zapadnięte policzki, wytrzeszcz oczu), spontaniczna odma opłucnowa, akrogeria (starczy wygląd dłoni, stóp), stopy końsko-szpotawe, wrodzona dyslokacja stawów biodrowych, wiotkość małych stawów, pękanie ścięgien i mięśni, keratoconus (stożek rogówki), nieprawidłowości dziąseł (kruchość, zanik), wczesne żylaki (przed 30 rokiem życia i u kobiet, które nie rodziły).

Minimalne kryteria sugerujące vEDS obejmują: występowanie choroby w rodzinie, pęknięcia lub rozwarstwienia tętnic u osób poniżej 40 roku życia, niewyjaśnione pęknięcia esicy.

LUB

Spontaniczna odma płucna występująca z innymi objawami vEDS

LUB

Badanie genetyczne pod kątem vEDS powinny być rozważone również u pacjenta spełniającego kombinację kryteriów mniejszych.

Pacjenci z vEDS najczęściej wykazują mutację w genie COL3A1, z rzadkim wyjątkiem specyficznej mutacji substytucji argininy na cysteinę w genie COL1A1, która również powoduje kruchość naczyń i może naśladować COL3A1-vEDS. Bardzo rzadko można zidentyfikować bialleliczny wariant w genie COL3A1.

Sposób dziedziczenia: autosomalny dominujący. Typ hipermobilny (hEDS, ang hypermobile EDS)