Choroba Hirschsprunga (łac. morbus Hirschsprung), HSCR (pochodzenie skrótowca od nazwy) – rzadkie, wrodzone schorzenie unerwienia jelita, uwarunkowane genetycznie, o wieloczynnikowym, zarówno dominującym, jak i recesywnym sposobie dziedziczenia i zmiennej ekspresji. Jego istotą jest brak śródściennych zwojów nerwowych w dystalnym odcinku jelita grubego, rzadziej odcinek bezzwojowy jest dłuższy. Objawy choroby są zmienne; w obrazie klinicznym dominują zaparcia. Choroba Hirschsprunga jest częstą przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego u noworodków. Od przedstawienia przez Haralda Hirschsprunga pierwszego opisu choroby w 1888 roku wysunięto kilka hipotez dotyczących patogenezy choroby, a w ostatnich latach zaczęto poznawać jej złożone podłoże molekularne. Techniki operacyjne wprowadzone w połowie XX wieku są ciągle udoskonalane, co przekłada się na rosnącą przeżywalność dzieci z tą chorobą i poprawienie jakości ich życia w dorosłości.
Historia Klasyczny opis choroby jest autorstwa duńskiego pediatry Haralda Hirschsprunga, który opisał ją w 1888 roku u dwóch niespokrewnionych chłopców zmarłych z powodu przewlekłych zaparć. Za pierwotną przyczynę choroby uznał on (błędnie) poszerzenie odcinka okrężnicy. Innymi, którzy poczynili pierwsze obserwacje nad naturą choroby, byli duński anatom i botanik Frederik Ruysch (1638–1731), rosyjski higienista Nikołaj Fiodorowicz Galant (1893-?) i włoski pediatra Giuseppe Mya (1857–1911). Opisy przypadków wrodzonego idiopatycznego poszerzenia okrężnicy znaleziono również w pośmiertnie wydanym dziele Caleba Hilliera Parry'ego (1755–1822). Faktyczną etiologię wady wyjaśniły prace Zuelzera i Wilsona, Whitehouse’a i Kernohana oraz Orvara Swensona i wsp.. Już w 1906 roku pojawiły się sugestie dotyczące genetycznego podłoża choroby. W 1948 roku pierwszą chirurgiczną technikę leczenia choroby zaproponowali Swenson i Bill; w 1956 roku Bernard Duhamel wprowadził swoją metodę, a pierwsze operacje sposobem Rehbeina zostały opisane w 1959 roku. Technikę Soave wprowadzono w 1963 roku. Meier-Ruge i wsp. w 1972 roku zaproponowali łatwą i czułą metodę diagnostyczną polegającą na barwieniu bioptatów jelita na obecność acetylocholinoesterazy, która zmodyfikowana stosowana jest do dziś. W 1973 roku Bolande wprowadził termin neurokristopatii na określenie grupy chorób spowodowanych zaburzeniem migracji neuroblastów z grzebieni nerwowych, do której to grupy należy choroba Hirschsprunga. Przeżywanie pacjentów z tą chorobą pozwoliło dowieść rodzinnego występowania choroby w latach 60. Ostatnie lata przyniosły szereg odkryć dotyczących genetycznego podłoża i patogenezy choroby, a także udoskonalenie technik jej diagnostyki i leczenia.
Etiologia W chorobie Hirschsprunga stwierdza się brak komórek zwojowych w obrębie zwojów śródmięśniowych (Auerbacha) i podśluzówkowych (Meissnera), oraz neuronów pośredniczących w odcinku dalszej części jelita grubego. Według jednej hipotezy, przyczyną tego stanu jest zaburzenie migracji neuroblastów z grzebienia nerwowego pierwotnej cewy nerwowej, które normalnie wywędrowują z okolicy gardłowej pierwotnej cewy w kierunku doogonowym we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego, by osiągnąć dystalny odcinek odbytnicy około 12. tygodnia życia płodowego.
Inna hipoteza głosi, że neuroblasty osiągają odcinek jelita, ale nieprawidłowo się różnicują na skutek zmian mikrośrodowiska przestrzeni pozakomórkowej. Postulowano również autoimmunologiczny mechanizm zniszczenia komórek zwojowych w okresie płodowym, czego potwierdzeniem miałby być podwyższony poziom ekspresji antygenów zgodności tkankowej klasy II w bezzwojowym odcinku jelita.
Patofizjologia Nieprawidłowe unerwienie sprawia, że fala perystaltyczna nie jest przewodzona i odcinek bezzwojowy jest w stanie permanentnego skurczu. Jest to przyczyną niedrożności, objawiającej się klinicznie. Przypuszczalną przyczyną spastyczności odcinka bezzwojowego jest hiperplazja włókien cholinergicznych i adrenergicznych w ścianie jelita, powodująca lokalne zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy; być może odpowiada za nią brak lub zmniejszony poziom białek syntaksyn i synaptogamin produkowanych przez neurony i wpływających na neurotransmisję, albo zmniejszony poziom neuroprzekaźników, przede wszystkim VIP, substancji P, enkefalin i tlenku azotu.
Patogeneza i genetyka molekularna Do tej pory zidentyfikowano co najmniej osiem genów zaangażowanych w patogenezę choroby Hirschsprunga u ludzi. Są to protoonkogen RET, gen glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów (GDNF), gen neurturyny (NTN), gen receptora endoteliny B (EDNRB), gen endoteliny 3 (EDN3), gen konwertazy endoteliny 1 (ECE1), geny SOX10 i SIP1.
GenOMIMLocusTyp dziedziczeniaFenotyp u mutantówCzęstość mutacji u heterozygotGen mysiNaturalne mutantyEfekt knock-outu RET OMIM*164761 10q11.2 AD HSCR 50% rodzinnych 15% sporadycznych Ret — Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki GDNF OMIM*600837 5p13 AD HSCR 5 przypadków Gdnf — Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki NTN OMIM*602018 19p13 AD HSCR 1 przypadek Ntn — SOX10 OMIM*602229 22q13 AD WS4 — Sox10 dom (AD) Megacolon długiego odcinka, cętkowana sierść EDNRB OMIM*131244 13q22 AR/ AD WS4/ HSCR 5% Ednrb s’(AR) Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść EDN3 OMIM*131242 20q13 AR/ AD WS4/ HSCR <5% Edn3 ls (AR) Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść ECE1 OMIM*600423 1p36 AD HSCR 1 przypadek Ece1 — Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść, wady czaszkowo-twarzowe SIP1 OMIM*605802 2q22 Sporadyczne HSCR, opóźnienie umysłowe, dysmorfia twarzy 6 przypadków Sip1 — —
Dziedziczenie wielogenowe Uważa się obecnie, że schorzenie jest genetycznie heterogenne, a za ujawnienie się kliniczne HSCR może odpowiadać mutacja w tylko jednym z genów: RET, EDBRB, EDN3, ECE1 i SIP1. Wydaje się jednak, że kluczową rolę w izolowanej chorobie Hirschsprunga odgrywa gen RET w locus 10q11.2, a liczne inne geny mogą modyfikować jego ekspresję. Bodźcem do badań sprzężenia choroby z tym locus były obserwacje przypadków całkowitej aganglionozy okrężnicy u pacjentów z delecją interstycjalną prążka 10q11.2. Związek choroby z locus 21q22 został zaproponowany, gdy zaobserwowano wysoką częstość choroby u pacjentów z zespołem Downa; sugerowano, że nadekspresja genów tego locus odpowiada za patogenezę choroby. Mutacje w innych loci znaleziono do tej pory jedynie u trzech pacjentów z zespołem Downa (loci genów RET, EDNRB i GDNF). Obserwacje nad nieprzypadkowymi asocjacjami między klinicznym obrazem choroby, genem RET i locus 21q22 w populacji Menonitów wzmacniają raczej hipotezę o wielogenowym dziedziczeniu choroby i kumulatywnym efekcie licznych mutacji. Analiza sprzężeń u 12 rodzin z chorobą Hirschsprunga, z których w każdej przynajmniej trzech członków rodziny było dotkniętych przez chorobę, wykazała sprzężenie z locus genu RET u wszystkich rodzin poza jedną. Badania molekularne ujawniły obecność mutacji nonsens lub missens w wysoce konserwatywnej części genu u sześciu rodzin, mutacje miejsca splicingowego u dwóch, i warianty sekwencji niekodujących u trzech rodzin. Sprzężenie z nowym locus 9q31 wykazano tylko u rodzin bez mutacji genu RET albo z mutacjami hipomorficznymi. Wydaje się więc, że ciężkie mutacje RET mogą prowadzić do ekspresji choroby w mechanizmie haploinsuficjencji genu, podczas gdy hipomorficzne mutacje RET wymagają udziału innych genów, by ujawnić się klinicznie.
W innym badaniu przebadano 49 rodzin, w których probant miał postać S-HSCR choroby. Wykazano, że jedynie trzy loci były jednocześnie potrzebne i niezbędne do określenia częstości i ryzyka choroby u potomstwa probantów: 3p21, 10q11, i 19q12. Dowiedziono również, że najlepszym modelem choroby jest heterozygotyczność w obrębie wszystkich trzech loci. Analiza markerów genetycznych wykazała, że zdecydowana większość wad była zapoczątkowaną mutacją w locus RET, przy czym 78% alleli RET było pochodzenia matczynego, co wyjaśniałoby statystyczne różnice w płci dotkniętych chorobą dzieci probantów. Potwierdzono też sprzężenie choroby z locus 9q31 u tych pacjentów, u których nie wykazano mutacji w genie RET lub też stwierdzona mutacja miała hipomorficzny charakter.
Epidemiologia Częstość choroby szacuje się na około 1:5.000 żywych urodzeń. Wydaje się, że różni się ona w różnych grupach etnicznych: najwyższa jest u Azjatów (2,8:10.000), mniejsza u Afroamerykanów (2,1:10.000 i najniższa u białych (1,5:10.000). Choroba występuje częściej u płci męskiej, stosunek chorych chłopców do dziewczynek wynosi około 4:1. Stosunek ten jest zdecydowanie wyższy wśród przypadków S-HSCR.
Choroba Hirschsprunga występuje rodzinnie w około 3,6-7,8% przypadków. Określenie sposobu dziedziczenia stało się możliwe stosunkowo niedawno, w związku z postępem w leczeniu chirurgicznym wady i zwiększeniem przeżywalności pacjentów, z których większość osiąga wiek rozrodczy. Pierwsze obserwacje sugerowały autosomalnie dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją dla aganglionozy długoodcinkowej i autosomalny recesywny z niską penetracją dla postaci krótkoodcinkowej.
+ Porównanie długoodcinkowej i krótkoodcinkowej postaci choroby Hirschsprunga Kryterium L-HSCR S-HSCR Płeć (M:K) 1,75:1 5,5:1 Częstość 19% 81% Dziedziczenie Dominujące Złożone albo recesywne Penetracja (M:K) 52%:40% 17%:4% Ryzyko u potomstwa (M:K) 17%:13%33%:9% 5%:1%5%:3%
Wady towarzyszące W około 30% przypadków choroba Hirschsprunga występuje jako składowa zespołów wad wrodzonych, w 70% jest wadą izolowaną. Inne wady wrodzone spotyka się w 18% przypadków choroby Hirschsprunga. Najczęściej zespoły wad, w których obrazie klinicznym stwierdza się chorobę Hirschsprunga, są spowodowane aberracjami chromosomalnymi; nieprawidłowy kariotyp stwierdza się u 12% pacjentów, a najczęstszą przyczyną jest trisomia 21 (zespół Downa). Zespół Downa jest rozpoznawany u 2 do 10% pacjentów z potwierdzoną chorobą Hirschsprunga. Dla przypadków występujących z trisomią 21 charakterystyczna jest znacznie wyższa prewalencja choroby u mężczyzn (M:K 5,5-10,5) i przewaga postaci z krótkim segmentem (S-HSCR). Pozostałe zespoły wad są albo dziedziczonymi jednogenowo chorobami albo zespołami o nieustalonej dotąd etiologii; choroba Hirschsprunga występuje w ich obrazie klinicznym z różną częstością. Większość wad towarzyszących występuje w przypadkach rodzinnych choroby Hirschsprunga niż w postaci izolowanej (39% vs 21%), co sugeruje udział zespołów o dziedziczeniu mendlowskim.
Zespoły wad w których obrazie klinicznym może występować choroba Hirschsprunga (według Scrivera)
Aberracje chromosomowe Trisomia 21 Zespół delecji 10q11 Zespół delecji 13q22 Zespół delecji 2q22-q23 ( Zespół delecji 17q21 Zespół duplikacji 17q21-q23 Zespół kociego oka Zespół DiGeorge’a Zespół mozaikowatości trisomii 8 Zespół Klinefeltera Zespół częściowej duplikacji 2q Zespół tetrasomii 9p Zespół delecji 20p Plejotropowe zespoły neurokristopatii Zespół Shaha-Waardenburga (OMIM#277580) Zespół głuchoty, ślepoty i hipopigmentacji Jemenitów (OMIM#601706) Zespół BADS (OMIM 227010) Piebaldyzm (OMIM#172800) Zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji z chorobą Hirschsprunga (zespół Haddada, OMIM#209880) Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 2A (OMIM#171400) Zespół Rileya i Daya (zespół rodzinnej dysautonomii, OMIM#223900) Zespoły z chorobą Hirschsprunga występującą obowiązkowo Zespół Mowata-Wilsona (OMIM#235730) Zespół Goldberga-Shprintzena (OMIM#609460) Choroba Hirschsprunga z polidaktylią, jednostronną agenezją nerki, hiperteloryzmem i wrodzoną głuchotą (OMIM 235740) Choroba Hirschsprunga z hipoplazją dystalnych paliczków i paznokci, oraz łagodnymi cechami dysmorficznymi (OMIM 235760) Choroba Hirschsprunga z polidaktylią pozaosiową i wadami przegrody międzykomorowej (OMIM 235750) Choroba Hirschsprunga z polidaktylią przedosiową, wadami serca i anomaliami krtani (OMIM 604211) Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią typu D (OMIM 306980) Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią, makrocefalią i wadami kręgów