Wystąpiła w kilku produkcjach telewizyjnych NBC, w tym komedii familijnej Obóz Cucamonga, czyli jak spędziłem lato (Camp Cucamonga, 1990) z udziałem Chada Allena, opartym na hicie kinowym Wolny dzień Ferrisa Buellera sitcomie Ferris Bueller (1990–1991) w roli Jeannie Bueller i serialu fantastycznonaukowym Zagubiony w czasie (Quantum Leap, 1992). Wzięła udział w jednej z głównych ról w niskobudżetowym horrorze fantasy Karzeł (Leprechaun, 1992), który otrzymał jednak bardzo słabe recenzje i Aniston zaczęła zastanawiać się nad zmianą zawodu.
Postanowiła jednak jeszcze raz spróbować szczęścia i wystąpić w castingu do planowanego przez NBC sitcomu Przyjaciele. Początkowo otrzymała rolę Moniki Geller, producenci doszli jednak do wniosku, że Courteney Cox bardziej pasuje do tej postaci i Aniston otrzymała rolę Rachel Green, która zapewniła jej międzynarodową popularność. Popularność Przyjaciół znacznie przerosła oczekiwania producentów, zdobywając popularność i status serii kultowej na całym świecie. Fryzura, którą nosiła Aniston w pierwszych częściach sitcomu, otrzymała nazwę „Rachel’s cut” i była kopiowana przez wiele kobiet.