W swej kolejnej walce zmierzył się z niepokonanym byłym mistrzem WBA wagi półśredniej Ikiem Quarteyem i pokonał go przez niejednogłośną decyzję (116-112, 116-113, 114-115). Następnie walczył z Oba Carrem, którego pokonał przez TKO w jedenastej rundzie.
18 września 1999, po siedmiu obronach swojego tytułu WBC wagi półśredniej, De La Hoya stoczył pojedynek unifikacyjny z mistrzem IBF, niepokonanym Felixem Trinidadem. Walka była jednym z największych wydarzeń sportowych roku i pobiła rekord sprzedaży w systemie pay-per-view. Trinidad wygrał przez decyzję większości. Fani boksu oraz eksperci wzywali obu pięściarzy do rewanżu, który jednak nigdy nie nastąpił. 26 lutego 2000 De La Hoya znokautował Derrella Coleya, a walka była eliminatorem do pojedynku z mistrzem WBC. Po tym jak Trinidad zmienił kategorię wagową na wyższą, pas WBC powrócił do De La Hoyi. Ten stracił go jednak już 17 czerwca 2000 na rzecz Shane’a Mosleya (niejednogłośna decyzja).
De La Hoya pozwał swojego promotora Boba Aruma jesienią 2000 roku, starając się zerwać umowę z Top Rank. Sąd wydał wyrok na korzyść boksera w lutym 2001 roku. Nie zakończyło to jednak sporu między nimi.