Prawa miejskie otrzymały m.in. Okopy, Letniowce, Hajsyn, Ilińce, Zaleszczyki, Orełgród, Józefgród i Zwinogródka.
W drugiej połowie XVIII w. Podole było miejscem tragicznych wydarzeń w historii Rzeczypospolitej. W 1764 r. Rosjanie oblegali Kamieniec Podolski, jednakże skuteczną obroną dowodził Michał Kuczyński. W Barze 29 lutego 1768 została zawiązana konfederacja barska, po czym na zachodnim Podolu miały miejsce obrona Baru w 1768 r. i obrona Okopów Świętej Trójcy w 1769 r. przed Rosjanami. Na wschodnim Podolu w 1768 r. Kozacy przeprowadzili rzeź humańską, w której śmierć poniosły tysiące Polaków i Żydów. W I rozbiorze Polski w 1772 r. zachodni skrawek regionu z Czortkowem przejęła Austria, reszta po II rozbiorze (1793) została włączona do Imperium Rosyjskiego jako gubernia podolska. Rok wcześniej położone na wschodnim krańcu Podola miasteczko Targowica zapisało się w historii jako rzekome miejsce zawiązania konfederacji targowickiej.
W 1783 r. Antoni Protazy Potocki założył w Winnicy Kompanię Handlową Polską. W 1787 r. w Tulczynie został założony jeden z najstarszych teatrów w Polsce. Kolejny polski teatr powstał już po rozbiorach w 1798 r. w Kamieńcu Podolskim.