Gra jest w większości jednoosobowa, jednak można staczać walki oraz handlować Pokémonami z innymi graczami poprzez połączenie z drugim Game Boyem (niekoniecznie z grą Pokémon Red czy Blue – możliwe jest to także z niektórymi innymi wersjami gier z serii Pokémon).
Fabuła Gracz wciela się w postać młodego trenera Pokémonów z miasteczka i wybiera jednego z trzech startowych stworków od profesora Oaka: Bulbasaura (roślinny), Charmandera (ognisty), bądź Squirtle’a (wodny). W czasie wędrówki po krainie Kanto łapie nowe Pokémony, stacza walki z głównym rywalem – wnukiem prof. Oaka oraz innymi trenerami. Walczy także ze złym zespołem R. Może spotkać także cztery potężne legendarne Pokémony: Articuno, Zapdosa, Moltresa i Mewtwo. Podróżując, zdobywa odznaki od pokonanych liderów sal, na których stacza się walki, aby uzyskać wstęp na równinę Indygo, gdzie rozgrywane są mistrzostwa walk Pokémon.