W czasie II wojny światowej służył w Korpusie Powietrznym Armii Stanów Zjednoczonych.
Kariera thumb|Jako Mojżesz w filmie Dziesięcioro przykazań
thumb|Uczestnicy marszu na Waszyngton: (od lewej) Sidney Poitier, Harry Belafonte, Charlton Heston
thumb|Michael Moore i Charlton Hestonw karykaturze Carlosa Latuffa do filmu Zabawy z bronią
Był cenionym aktorem i lektorem radiowym w Chicago, zanim po raz pierwszy trafił na ekran w tytułowej roli w ekranizacji sztuki Henrika Ibsena Peer Gynt (1941) z udziałem Francisa X. Bushmana w roli narratora. Po wojnie Heston z żoną zamieszkał w Hell’s Kitchen w Nowym Jorku, gdzie pracował jako model artystów. Zafascynowany repertuarem Williama Shakespeare’a i szukając sposobu na dostanie się do teatru, Heston i jego żona podjęli w 1947 pracę administratorów teatrzyku Thomas Wolfe Memorial Theatre w Asheville w Karolinie Północnej. W 1947 zadebiutował na Broadwayu w roli Prokuleusza, żołnierza Cezara w tragedii szekspirowskiej Antoniusz i Kleopatra. W 1950 zdobył nagrodę Theatre World za rolę Johna Clitherowa w przedstawieniu broadwayowskim Projekt witraża. W adaptacji szekspirowskiej Avon Productions Juliusza Cezara (Julius Caesar, 1950) został obsadzony w roli Marka Antoniusza.