W 1950 przeniósł się do Hollywood. W wieku 26 lat jego pierwszym profesjonalnym występem filmowym była główna podwójna rola skorumpowanego hazardzisty skazanego na zagładę Danny’ego Haleya i Richarda Brantona w dramacie kryminalnym noir Williama Dieterle’a Mroczne miasto (Dark City, 1950). Przełom w jego karierze nastąpił, gdy Cecil B. DeMille zaangażował go do roli bezwzględnego dyrektora cyrku Brada Bradena w monumentalnym hollywoodzkim dramacie familijnym Największe widowisko świata (The Greatest Show on Earth, 1952), który został nagrodzony Oscarem dla najlepszego filmu roku i Złotym Globem dla najlepszego filmu dramatycznego. Wystąpił dwukrotnie jako siódmy prezydent USA, Andrew Jackson w dramacie biograficznym 20th Century Studios Dama prezydenta (The President’s Lady, 1953) i przygodowym dramacie historycznym Anthony’ego Quinna Korsarz (The Buccaneer, 1958).
Heston stał się ikoną złotej ery Hollywood dzięki roli Mojżesza w biblijnym eposie Dziesięcioro przykazań (1956), wybrany przez reżysera Cecila B. DeMille’a, który uważał, że Heston ma niesamowite podobieństwo do marmurowej rzeźby Mojżesza Michała Anioła.