Po tym jak Marlon Brando, Burt Lancaster i Rock Hudson odrzucili propozycję roli Judy Ben-Hura, Heston ćwiczył dwa miesiące do wściekłego wyścigu rydwanów i zagrał w ekranizacji powieści historycznej Lew Wallace’a Ben Hur (1959) w reż. Williama Wylera, za którą został uhonorowany Oscarem dla najlepszego aktora pierwszoplanowego i nagrodą David di Donatello.
8 lutego 1960 otrzymał własną gwiazdę w Alei Gwiazd w Los Angeles znajdującą się przy 1628 Hollywood Boulevard.
Wystąpił jako Rodrigo Díaz de Vivar w amerykańsko−włoskim dramacie kostiumowym Anthony’ego Manna Cyd (El Cid, 1961), Michał Anioł w ekranizacji powieści Irvinga Stone’a Udręka i ekstaza (The Agony and the Ecstasy, 1965) w reż. Carola Reeda, Jan Chrzciciel w filmie biblijnym George’a Stevensa Opowieść wszech czasów (The Greatest Story Ever Told, 1965), brytyjski generał Charles Gordon w historycznym dramacie biograficznym Chartum (Khartoum, 1966) i Robert Neville w dramacie fantastycznonaukowym Borisa Sagala Człowiek Omega (The Omega Man, 1971).