Po blisko dziesięcioletniej działalności instytucji zbiory archeologiczne, etnograficzne, historyczne i przyrodnicze przeniesiono do nowej siedziby w budynku dawnej cerkwi przy ul. Krakowskie Przedmieście. Muzeum nazwano wówczas (12 maja 1936 roku) im. Marszałka Józefa Piłsudskiego. W trakcie II wojny światowej bezpowrotnie utraciło wszystkie zbiory. Muzeum Ziemi Wieluńskiej reaktywowano w 1964 roku z inicjatywy Stanisława Tadeusza Olejnika, który wówczas objął stanowisko dyrektora placówki. Początkowo mieściło się w dwóch niewielkich pokojach znajdujących się w oficynie przy ul. Narutowicza 9 w Wieluniu. Pięć lat później zbiory przeniesiono do wyremontowanego dawnego klasztoru sióstr Bernardynek. Pierwszą wystawę zaprezentowano w nowym gmachu 1 października 1969 roku.
Od 1991 roku muzeum jest instytucją kultury Gminy Wieluń. Od 2001 roku działa przy nim Rada Muzeum, której przewodniczącym od momentu powstania jest Ryszard Grygiel.