W 2003 Mel Gibson załatwił Downeyowi Jr. główną rolę autora drugorzędnych powieści detektywistycznych, który usycha w szpitalu, unieruchomiony fizycznie i umysłowo przez rzadką chorobę skóry w produkowanej przez siebie komedii muzycznej Śpiewający detektyw (The Singing Detective). W dramacie George’a Clooneya Good Night and Good Luck (2005) wystąpił w roli Joego Wershbę, odważnego producenta telewizyjnego. W komedii sensacyjnej Shane’a Blacka Kiss Kiss Bang Bang (2005) zagrał Harry’ego Lockharta, drobnego złodziejaszka i łotrzyka, który przez pomyłkę trafia na casting i zostaje zaangażowany do głównej roli w filmie sensacyjnym. W dreszczowcu Davida Finchera Zodiak (Zodiac, 2007) u boku Jake’a Gyllenhaala przyjął rolę dziennikarza Paula Avery’ego z rubryki kryminalnej San Francisco Chronicle. Za kreację egocentrycznego aktora Kirka Lazarusa w komedii Bena Stillera Jaja w tropikach (Tropic Thunder, 2008) był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego, Złotego Globu i Nagrody Gildii Aktorów Ekranowych.