Panowanie Karola I to również okres największego rozwoju hiszpańskiego imperium kolonialnego. W latach 1519–1521 Hernán Cortés podbił państwo Azteków w Ameryce Środkowej, tworząc podwaliny wicekrólestwa Nowej Hiszpanii. W latach 1531–1533 inny konkwistador, Francisco Pizarro, podbił królestwo Inków w Andach, tworząc wicekrólestwo Peru. W efekcie innych, mniejszych wypraw i podbojów hiszpańskie imperium kolonialne objęło swym zasięgiem tereny od Kalifornii na północy do Chile i Argentyny na południu i po puszczę amazońską na wschodzie. Łupem hiszpańskich zdobywców padły również Filipiny.
Sprawy niemieckie thumb|upright=1.2|left|Wjazd Karola V do Antwerpii, obraz Hansa Makarta Po śmierci swojego dziadka, cesarza Maksymiliana, w 1519 r. Karol odziedziczył jego ziemie w Austrii i stał się naturalnym kandydatem na tron Świętego Cesarstwa Rzymskiego. Jego konkurentami byli król Francji Franciszek I Walezjusz, król Anglii Henryk VIII Tudor i elektor saski Fryderyk III Mądry. Franciszek starał się zjednać elektorów hojnymi darami, ale ostatecznie sympatię elektorów udało się uzyskać Karolowi, dzięki wsparciu bankierskiej rodziny Fuggerów. 28 czerwca 1519 r. we Frankfurcie nad Menem siedmiu elektorów uznało Karola Habsburga cesarzem rzymskim. 23 października 1520 r. koronował się w Akwizgranie na króla Niemiec.