Jego koronacja cesarska odbyła się dopiero 24 lutego 1530 r. w Bolonii. Była to ostatnia koronacja cesarska dokonana przez papieża.

Jako gorliwy katolik Karol zmagał się z początkami reformacji w Niemczech i podjął starania, by zapobiec postępowi reformacji wśród książąt niemieckich. Starania te jednak na dłuższą metę zakończyły się fiaskiem. W 1521 Karol spotkał się z Marcinem Lutrem na Sejmie Rzeszy w Wormacji (niem. Worms), przyrzekając mu nietykalność, o ile przybędzie (list żelazny). W tym samym roku napiętnował działania Lutra jako bezprawne, lecz był zbyt zajęty innymi sprawami swojego rozległego imperium i nie mógł wyegzekwować swoich dekretów w Niemczech. W latach 1524–1526 wybuchło w Niemczech krwawe powstanie chłopów. W tym samym czasie władcy księstw niemieckich, którzy przeszli na protestantyzm, zawiązali między sobą Ligę w mieście Schmalkalden. W tej trudnej sytuacji Karol, zajęty innymi problemami, delegował swoją władzę w Niemczech w ręce brata Ferdynanda.