II Rzeczpospolita Po okresie niepokojów związanych z wojną polsko-bolszewicką 1920 roku rozpoczęto rewindykację obiektów z rozdzielonej kolekcji. 18 marca 1923 roku otworzono w dawnym gmachu komisji województwa sandomierskiego przy ulicy Żeromskiego 54 pierwszą regionalną placówkę muzealną na terenie Radomia. W okresie międzywojennym Muzeum często zmieniało siedzibę. Od 1925 zbiory udostępniano publiczności w pałacyku Balińskich-Hemplów przy ulicy Żeromskiego 46. W marcu 1930 roku instytucję ulokowano w budynku przy ulicy Poniatowskiego 6, należącym do Państwowej Wytwórni Broni. Wobec systematycznego uzupełniania zbiorów dotychczasowa siedziba okazała się zbyt mała. Przed wybuchem II wojny światowej Muzeum jeszcze raz zmieniło swoją siedzibę przenosząc się do kamienicy przy ulicy Grodziej 8.
II wojna światowa W związku z wkroczeniem Niemców do Radomia dnia 8 września 1939, zbiory Muzeum zostały przeniesione do budynku przy ulicy Żeromskiego 9. W latach 1939–1942 inwentaryzację zdeponowanych tam muzealiów prowadził, pracując pod nadzorem służb niemieckich, Stanisław Trzebiński, zamordowany w Oświęcimiu w 1943 roku.