W czasie II wojny światowej agencja otrzymała specjalne zadanie ochrony najcenniejszych dokumentów w historii Stanów Zjednoczonych przed bombardowaniem, kradzieżą i przejęciem przez wroga. Do zakończenia wojny przechowano między innymi oryginalne teksty Deklaracji niepodległości Stanów Zjednoczonych, Konstytucji Stanów Zjednoczonych i Biblii Gutenberga.
Ponieważ prezydent Franklin Delano Roosevelt otrzymywał groźby drogą pocztową, Secret Service utworzyła w 1940 sekcję Protective Research Section, która zajmowała się analizą pogróżek i przekazywaniem wniosków agentom ochrony.
W 1950 po raz pierwszy i jedyny w historii pracownik Secret Service stracił życie, w czasie wykonywania swoich zadań. Był nim Leslie Coffelt, który zginął w czasie zamachu na prezydenta Harry'ego Trumana w 1950. W reakcji na ten zamach przyjęto nową ustawę o ochronie prezydenta, jego rodziny oraz prezydenta elekta. Wiceprezydent Stanów Zjednoczonych mógł od tej pory korzystać z ochrony na własne życzenie. W 1961 ochroną objęto także byłych prezydentów przez 10 lat od zakończenia kadencji. W 1962 wiceprezydentowi przydzielono obowiązkową ochronę na stałe.