Jej dyskografia obejmuje także trzy ścieżki dźwiękowe i cztery kompilacje, między innymi The Immaculate Collection (1990), najlepiej sprzedającą się składankę solowego wykonawcy w historii. Wylansowała szereg przebojów, w tym „Like a Virgin” (1984), „Material Girl” (1985), „Into the Groove” (1985), „Papa Don’t Preach” (1986), „La Isla Bonita” (1987), „Like a Prayer” (1989), „Vogue” (1990), „Frozen” (1998), „Music” (2000), „Hung Up” (2005) i „4 Minutes” (2008).
Jako aktorka wystąpiła w ponad dwudziestu filmach i trzech spektaklach teatralnych. Choć większość jej ról była negatywnie oceniana przez krytykę filmową, popularność przyniosły jej filmy takie jak Rozpaczliwie poszukując Susan (1985), Dick Tracy (1990), Ich własna liga (1992) i Evita (1996), za który otrzymała Złoty Glob dla najlepszej aktorki w filmie komediowym lub musicalu. Po wycofaniu się z aktorstwa wyreżyserowała filmy Mądrość i seks (2008) oraz (2011), do których napisała też scenariusze. Wyprodukowała dwa filmy dokumentalne poświęcone swojej karierze, W łóżku z Madonną (1991) i (2005). Wydała książkę albumową Sex (1992) i książki obrazkowe dla dzieci. Współprowadziła przedsiębiorstwo rozrywkowe Maverick, w tym wytwórnię muzyczną Maverick Records, ponadto angażowała się w inne przedsięwzięcia biznesowe, w tym marki modowe i siłownie.