Najczęstsze mutacje genu p53 to mutacje punktowe i delecje, które dotyczą odcinka DNA od eksonu 5. do 8. Odcinek ten determinuje aktywność biologiczną białka. Mutacje punktowe bardzo często dotyczą kodonów aminokwasów bezpośrednio oddziałujących z DNA: Arg-248 i Arg-273. Zmutowane białko cechuje się wydłużonym do ok. 12 godzin okresem biologicznego półtrwania. Charakteryzuje się także zdolnością do tworzenia nieaktywnych kompleksów z niezmienioną wersją białka. Do tworzenia takich kompleksów zdolne są także białka niektórych wirusów onkogennych, jak antygen T wirusa SV40, białko E6 wirusa HPV czy onkoproteina E1B adenowirusa. Zatrzymanie cyklu komórkowego oraz indukcja apoptozy (która warunkuje działanie przeciwnowotworowe) są niemożliwe w przypadku braku prawidłowego białka p53.
Komórki nieposiadające szlaku regulatorowego związanego z p53 cechuje znaczna niestabilność genomu, objawiająca się m.in. częstymi amplifikacjami genów czy aneuploidią.