W porównaniu z badaniem równoległym ten rodzaj eksperymentu może stwarzać większe niedogodności dla pacjentów z powodu wielokrotności terapii stosowanych w ściśle określonym terminie. Udział pacjenta w badaniu będzie także dłuższy. Może to negatywnie wpłynąć na decyzję o udziale w badaniu, zaangażowanie uczestników oraz zwiększyć ryzyko wycofania z badania. Wypadanie pacjentów z badania stanowi większy problem dla analizy układu naprzemiennego, niż równoległego.
Przy wyborze terapii kontrolnej należy wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa porównywanych leków, gdyż duże różnice w występowaniu niepożądanych działań spowodują łatwe odszyfrowanie ślepej próby.
Efekt okresowości Zachodzi, gdy obserwowana zmienna lub pomiar zmieniają się z czasem, niezależnie od efektu leczenia. Stan pacjenta może, średnio, poprawiać się, pogarszać lub zmieniać natężenie pomiędzy pierwszym i drugim okresem. Porównywane terapie mogą również wykazywać lepszy efekt w drugim okresie ze względu na wpływ udziału w badaniu na pacjenta (efekt Hawthorne).