FMR1

thumb|280px|Lokacija FMR1 na hromosomu X. FMR1 (gen mentalne retardacije fragilnog X 1) je ljudski gen koji kodira protein zvani protein mentalne retardacije fragilnog X ili FMRP. Ovaj protein, koji se najčešće nalazi u mozgu, neophodan je za normalni kognitivni razvoj i reproduktivnu funkciju žena. Mutacije ovog gena mogu izazvati sindrom fragilnog X, intelektualnu invalidnost, prerano otkazivanje jajnika, autizam, Parkisonovu bolest, kašnjenja u razvoju i druge kognitivnne nedostatke."Fragile X Mental Retardation" The Human Gene Compendium Premutacija FMR1 vezana je sa spektrom kliničkih fenotpova koji pogađaju više od dva miliona ljudi.

Funkcija

Plastičnost sinapsi FMRP ima raznolik niz funkcija u različitim područjima neurona; međutim ove funkcije nisu u potpunosti okarakterizirane. Predloženo je da FMRP ima ulogu u nukleocitoplazmatskoj translaciji iRNK, lokalizaciji dendritske iRNL i sintezu peroteina u sinapsama. Studije sindoma fragilnog X značajno su pomogle u razumijevanju funkcionalnosti FMRP-a pomoću uočenih efekata gubitka FMRP-a na neurone. Mišji model mentalne retardacije zbog fragilnog X implicirao je dokazao uključenost FMRP-a u plastičnost sinapse.. Sinapsna plastičnost zahtijeva proizvodnju novih proteina, kao odgovor na aktivaciju sinapsnih receptora. Pretpostavlja se da proizvodnja proteina kao odgovor na stimulaciju omogućava trajne fizičke promjene i promijenjene sinapsne veze povezane s procesima učenja i pamćenja.

U plasičnosti sinapsi ovisnoj o FMRP važnu ulogu imao je metabotropni glutamatni receptor 1. grupe signalizacije (mGluR). Post-sinapsna mGluR stimulacija rezultira pojačanom regulacijom sinteze proteina kroz sistem drugog glasnika. O ulozi mGluR-a u plastičnosti sinapsi dodatno svjedoči promatranje izduženja dendritske bodlje nakon stimulacije. Nadalje, aktivacija mGluR rezultira sintezom FMRP blizu sinapsi. Proizvedeni FMRP povezuje se sa poliribosomskim kompleksima, nakon stimulacije mGluR-om, eksprimirajući uključivanje proteina mentalne retardacije fragilnog X u procesu translacije. Ovo dalje podržava ulogu FMRP-a u sintezi proteina i rastu sinapsnih veza. Gubitak FMRP-a rezultira abnormalnim fenotipom dendrita. Konkretno, delecija gena FMR1 u uzorku miševa rezultirala je povećanjem broja sinapsnik kićmi.

Uloga u translaciji Predloženi mehanizam efekta FMRP-a na plastičnost sinapsi je kroz njegovu ulogu negativnog regulatora translacije. FMRP je protein koji veže RNK i povezuje se sa poliribosomima. > Sposobnosti FMRP-a da vežu za RNK zavise od njegovih KH domena i RGG polja. KH domen je konzervirani motiv, koji karakterizira mnoge RNA-vezujuće proteine. Mutageneza ovog domena rezultirala je poremećenim vezivanjem FMRP-a za RNK.

Pokazano je da FMRP inhibira translajiju iRNK. Mutacija FMRP proteina rezultirala je nemogućnošću suzbijanja translacije za razliku od divljeg tipa, koji je to mogao učiniti. Kao što je prethodno pomenuto, stimulacija mGluR povezana je s povećanim nivoom FMRP proteina. Pored toga, stimulacija mGluR rezultira povećanim nivoom FMRP ciljanih iRNK. Studija je pokazala da su bazni nivoi proteina kodirani ovim ciljnim iRNK značajno povišeni i nepravilno regulirani kod miševa s nedostatkom FMRP-a .

Represija pri translaciji FMRP djeluje tako što inhibira pokretanje translacije. FMRP izravno veže CYFIP1, što zauzvrat veže faktor inicijacije prevođenja eIF4E. Kompleks FMRP-CYFIP1 sprečava inicijaciju ovisnu o eIF4E, djelujući tako na represiju translacije. Kada se primijeni na uočeni fenotip kod sindroma fragilnog X, višak nivoa proteina i smanjenje translaciijke kontrole mogu se objasniti gubitkom represije translacije FMRP-om kod sinroma fragilnog X. FMRP deluje na kontrolu translacije velike grupe ciljnih iRNK; međutim opseg translacijske kontrole FMRP-a je nepoznat. Pokazalo se da protein potiskuje prevođenje ciljanih iRNK u sinapsama, uključujući one koji kodiraju citoskeletne proteine Arc / Arg3.1 i MAP1B, te CaM kinazu II. Pored toga, FMRP veže PSD-95 i GluR1/2 iRNK. Važno je da ove FMRP-vezujuće iRNK imaju značajnu ulogu u plastičnosti neurona.

Pokazalo se da je translacijska kontrola FMRP regulirana mGluR-signalizacijom. Stimulacija mGluR može rezultirati transportom iRNK kompleksa u sinapse za lokalnu sintezu proteina. Pritom se FMRP granule lokaliziraju sa MAP1B iRNK i rRNK u dendritima, što sugerira da će ovaj kompleks u cjelini možda trebati transportirati u dendrite za lokalnu sintezu proteina. Pored toga, utvrđeno je da su za mGluR-zavisnu translokaciju FMRP-a u dendrite neophodne i mikrotubule

FMRP može imati dodatnu ulogu u lokalnoj sintezi proteina, pomažući u povezivanju tereta iRNK i mikrotubula. Dakle, FMRP je u stanju da reguliše efikasnost transporta, kao i potiskivanje prevođenja tokom transporta. Konačno, FMRP sinteza, ubikvitinacija i proteoliza brzo se javljaju kao odgovor na mGluR signalizaciju, što sugerira izuzetno dinamičnu ulogu translacijskog regulatora.

Ekspresija gena Gen FMR1 nalazi se na X hromosomu i sadrži ponavljajući CGG trinukleotid. Kod većine ljudi, segment CGG se ponovi približno 5-44 puta. Veći broj ponavljajućih segmenta CGG povezan je sa oštećenom kognitivnom i reproduktivnom funkcijom. Ako osoba ima 45-54 ponavljanja, to se smatra "sivom zonom" ili graničnim rizikom, 55-200 ponavljanja naziva se predmutacijom, a više od 200 ponavljanja – punom mutacijom gena FMR1, prema Američkom koledžu za medicinsku genetiku i genomiku. Prva kompletna sekvence ponavljajućeg širenja DNK kod nekoga sa potpunom mutacijom dobijena je 2012., pomoću SMART sekvenciranja. Ovo je primjer poremećaja ponavljanja trinukleotida. Ekspanzija trinukleotidnog ponavljanja vjerovatno je posljedica proklizavanja niti tokom popravki ili replikacije DNK.

FMR1 je protein koji veže hromatin i funkcionira u odgovoru na oštećenje DNK. FMR1 zauzima mjesta na mejotskm hromosomu i regulira dinamiku mehanizama odgovora na oštećenje DNK tokom sperspermatogeneze.

Gen FMR1 nalazi se na dugom (q) kraku X hromosoma, na položaju 27.3, od baznog para 146,699.054 do para 146,738.156

Vezane promjene Sindrom fragilnog X Gotovo svi slučajevi sindroma fragilnog X-a su uzrokovani ekspanzijom CGG trinukleotidnog ponavljanja u genu FMR1. U tim slučajevima, CGG se abnormalno ponavlja od 200 do više od 1.000 puta. Kao rezultat, ovaj dio gena FMR1 je metiliran, što utišava gen (isključen je i ne stvara nikakve proteine). Bez odgovarajućeg FMR1, mogu se razviti teške smetnje u učenju ili intelektualne smetnje, zajedno sa fizičkim abnormalnostima.

Manje od 1% svih slučajeva sindroma fragilnog X uzrokuju mutacije koji deletiraju dio ili cijeli gen FMR1 ili mijenjaju bazni par, što dovodi do promjene jedne od mutiranih aminokiselina u genu (tačkasta mutacija). Ove mutacije remete trodimenzijski oblik FMRP-a ili sprečavaju sintezu proteina, što dovodi do znakova i simptomansindroma fragilnog X .

Sekvenca CGG u genu FMR1 koja se ponavlja između 55 i 200 puta opisana je kao predmutacija. Iako je većina osoba s premutacijom intelektualno normalna, neke od njih imaju blage verzije fizičkih karakteristika koje se vide kod sindroma krhkog X (poput istaknutih ušiju), a mogu imati i mentalnih problema, poput anksioznosti ili depresije.

Sindrom X-vezane tremor / sindrom ataksije Premutacije su povezane sa povećanim rizikom od sidroma X-fragilno vezanog tremora ataksije (FXTAS). FXTAS karakteriziraju ataksija (gubitak koordinacije), tremor, gubitak pamćenja, gubitak osjećaja u donjim ekstremitetima (periferna neuropatija) i mentalne i promjene ponašanja. Poremećaj se obično razvija kasno u životu.

Prerano starenje jajnika Gen FMR1 ima vrlo važnu ulogu u funkciji jajnika, neovisno o kognitivnim/nervnim efektima. Manja proširenja ponavljanja CGG koja ne uzrokuju sindrom fragilnog X povezani su s povećanim rizikom za prerano starenje jajnika, koji se naziva i okultnom primarnom insuficijencijom jajnika, stanjem u kojem žene prerano iscrpljuju funkciju jajnika.

Sindrom policistnih jajnika

Utvrđeno je da je vrlo specifičan pod-genotip FMR1 povezan sa sindromom višecistnih jajnika (PCOS). Ekspresija gena, koja se naziva heterozigotno-normalna/niska, može prouzrokovati prekomjernu aktivnost folikula nalik PCOS-u i hiperaktivnu funkciju jajnika mlađih žena.

Interakcije Pokazano je da FMR1 ima interakcije sa: CYFIP1, CYFIP2, FXR1, i FXR2, NUFIP1, i NUFIP2.

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi GeneCard

Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Geni na hromosomu X