Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija (CAH) je grupa autosomno recesivnih poremećaja koju karakteriše oštećena sinteza kortizola. Posljedica je nedostatka jednog od pet enzima potrebnih za sintezu kortizola u kori nadbubrežne žlijezde. Većina ovih poremećaja uključuje prekomjernu ili nedostatnu proizvodnju hormona, poput glukokortikoida, mineralokortikoida ili spolnih steroida, i može promijeniti razvoj primarnij ili sekundarnih spolnih obilježja kod nekih pogođenih novorođenčadi, djece ili odraslih. To je jedan od najčešćih autosomno recesivnih poremećaja kod ljudi.
Obrasci CAH se može javiti u različitim oblicima. Klinička slika svakog oblika je različita i u velikoj mjeri ovisi o osnovnom defektu enzima, njegovom zadržavanju prekursora i nedostatnim proizvodima. Klasični oblici pojavljuju se u djetinjstvu, a neklasični u kasnom djetinjstvu. Prikaz u bolesnika s klasičnim CAH može se dalje podijeliti u dva oblika: trošenje soli i jednostavno viriliziranje, ovisno o tome da li postoji nedostatak mineralokortikoida ili ne. Ova podtipizacija, međutim, često nije klinički značajna, jer svi pacijenti u određenoj mjeri gube so i klinički se prikazi mogu preklapati.
Klasična Gubljenje soli U 75% slučajeva ozbiljnog nedostatka enzima, nedovoljna proizvodnja aldosterona može dovesti do gubitka soli, neuspjeha u napredovanju i potencijalno fatalne hipovolemije i šoka. Propuštena dijagnoza CAH zbog gubitka soli povezana je s povećanim rizikom od ranog neonatalnog morbiditeta i smrti.
Jednostavna virilizacija Glavna karakteristika CAH u novorođenih žena je abnormalni razvoj vanjskih genitalija, koji ima različit stupanj virilizacije. Prema smjernicama kliničke prakse, za novorođenčad za koju je utvrđeno da ima bilateralne nepristupačne spolne žlijezde, treba razmotriti procjenu CAH. Ako se virilizacijski CAH ne može identificirati i liječiti, i dječaci i djevojčice mogu proći brzi postnatalni rast i virilizaciju.
Neklasična
Pored prekomjernog gubitka soli i jednostavnih virilizirajućih oblika CAH, dijagnosticiranih u dojenačkoj dobi, postoji i blagi ili "neklasični" oblik koji karakterizira različiti stupanj viška androgena nakon rođenja, ali je ponekad asimptomatski. Neklasični oblik može se primijetiti u kasnom djetinjstvu i može dovesti do ubrzanog rasta, preranog spolnog sazrijevanja, akni i sekundarnog sindroma policistnih jajnika. U odraslih muškaraca rano ćelavljenje i neplodnost mogu nagovijestiti dijagnozu.
Znaci i simptomi Simptomi CAH variraju ovisno o obliku i spolu pacijenta. Simptomi mogu uključivati:
Zbog neadekvatnih mineralokortikoida: Povraćanje usljed gubljenje soli, što dovodi do dehidracije i smrti.
Zbog viška androgena: U ekstremnoj virilizaciji vidi se izduženi klitoris s falusom strukturom. Dvosmislene genitalije, kod neke se novorođenčadi javljaju tako da je u početku teško identificirati vanjske genitalije kao "muške" ili "ženske". Rane stidne dlake i brzi rast javljaju se u djetinjstvu. Prerani pubertet ili neuspjeh puberteta (seksualni infantilizam: odsutan ili odgođeni pubertet) Pretjerana dlakvost lica, virilizacija i / ili menstruacijske nepravilnosti u adolescenciji Neplodnost zbog anovulacija Klitoromegalija, uvećani klitoris i plitka vagina Richard D. McAnulty, M. Michele Burnette (2006) Sex and sexuality, Volume 1, Greenwood Publishing Group, p.165
Zbog nedovoljnog nivoa androgena i estrogena: Podvirilizacija kod muškaraca XY može rezultirati očigledno ženskim vanjskim genitalijama. Kod žena, hipogonadizam može izazvati seksualni infantilizam ili abnormalni pubertetski razvoj, neplodnost i druge abnormalnosti reproduktivnog sistema.
Genetika CAH je rezultat mutacija gena za enzim posredovanja biohemijskih koraka proizvodnje mineralokortikoida, glukokortikoida ili seksualnih steroida iz holesterola iz nadbubrežnih žlijezda (steroidogeneza).
Svaki oblik CAH povezan je sa određenim defektnim genom. Najčešći tip (95% slučajeva) uključuje gen za 21-hidroksilazu, koji se nalazi na poziciji 6p21.3, kao dio HLA kompleksa; Nedostatak 21-hidroksilaze rezultat je jedinstvene mutacije sa dvije visoko homologne bliske kopije u seriji koje se sastoje od aktivnog gena (CYP21A2) i neaktivnog pseudogena (CYP21A1P). Mutanatni aleli nastali su rekombinacijom između aktivnog i pseudogena (konverzija gena). Oko 5% slučajeva CAH nastaje zbog defekata u genu koji kodira 11β-hidroksilazu i posljedični nedostatak 11β-hidroksilaze. Drugi, rjeđi oblici CAH uzrokovani su mutacijama u genima, uključujući HSD3B2 (3β-hidroksisteroidna dehidrogenaza 2), CYP17A1 (17α-hidroksilaza / 17,20-lijaza), CYP11A1 (P450scc; enzim za cijepanje bočnog lanca holesterola), STAR (steroidogeni akutni regulatorni protein; STAR), CYB5A (citohrom b5) i CYPOR (citohrom P450 oksidoreduktaza; POR).
Ekspresivnost Daljnja varijabilnost uvedena je stepenom enzimske neefikasnosti koju proizvode specifični aleli svakog pacijenta. Neki aleli rezultiraju težim stupnjem enzimske neefikasnosti. Općenito, ozbiljni stepeni neefikasnosti proizvode promjene na fetusu i probleme u prenatalnom ili perinatalnom životu. Blaži stupnjevi neefikasnosti obično su povezani sa prekomjernim ili nedostatnim spolnim hormonom efektima u djetinjstvu ili adolescenciji, dok najblaži oblici CAH ometaju ovulaciju i plodnost kod odraslih.
Dijagnoza Klinička procjena Ženska novorođenčad s klasičnim CAH ima dvosmislene genitalije, zbog izloženosti visokim koncentracijama androgena in utero. CAH zbog nedostatka 21-hidroksilaze najčešći je uzrok dvosmislenih genitalija u genotipski normalne ženske novorođenčadi (44 + XX). Kod manje pogođene žene može se rano pojaviti pubarha. Mlade žene mogu rano imati simpteome sindroma policistnih jajnika (oligomenoreja, policističnih jajnika, hirzutizam).
Muškarci s klasičnom CAH uglavnom nemaju znakove CAH pri rođenju. Neki se mogu pojaviti sa hiperpigmentacijom, uslijed kosekrecije s hormonom koji stimulira melanocite i mogućeg povećanja penisa. Starost pri dijagnozi kod muškaraca sa CAH varira i zavisi od težine nedostatka aldosterona. Dječaci s bolešću gubitka soli rano se javljaju sa simptomima hiponatremije i hipovolemije. Dječaci s bolešću koja ne troši sol kasnije se javljaju sa znakovima virilizacije.
U rjeđim oblicima CAH, muškarci su podmaskulinizirani, a žene uglavnom nemaju znakove ili simptome pri rođenju.
Laboratorijske studije Genetička analiza može biti korisna za potvrđivanje dijagnoze CAH, ali nije potrebna ako su prisutni klasični klinički i laboratorijski nalazi.
U klasičnom nedostatku 21-hidroksilaze, laboratorijske studije će pokazati da je prisutna:
*Hipoglikemija (zbog hipokortizolizma) – jedna od mnogih funkcija kortizola je povećanje nivoa glukoze u krvi. To se događa kombinacijom nekoliko mehanizama, uključujući (a) stimulaciju glukoneogeze (tj. stvaranje nove glukoze) u jetri, (b) promociju glikogenolize (tj. razgradnju glikogena u glukozu) i (c) sprečavanje napuštanja glukoze iz krvotoka regulacijom GLUT-4 receptora (koji obično pospješuju kretanje glukoze iz krvotoka u masno i mišićno tkivo). Zato, kada kortizola nema, ti se procesi (efikasno) odvijaju u obrnutom smjeru. Iako postoje kompenzacijski mehanizmi koji ublažavaju uticaj hipokortizolizma, oni su ograničeni u svojoj mjeri, a neto učinak je i dalje hipoglikemija. * Hiponatremija (zbog hipoaldosteronizma) – Aldosteron je krajnji proizvod sistema renin-angiotenzin-aldosteron koji regulira krvni pritisak, putem njegovog nadzora u aparatu za bubrežni jukstaglomerul. Aldosteron normalno funkcionira za povećanje zadržavanja natrija (koji donosi i vodu) u zamjenu za kalij. Dakle, nedostatak aldosterona uzrokuje hiperkalemiju i hiponatremiju. Zapravo, ovo je razlika između nedostatka 11-hidroksilaze, u kojem je jedan od povećanih proizvoda 11-deoksikortikosteron koji ima slabu mineralokortikoidnu aktivnost. U nedostatku 11-hidroksilaze, 11-deoksikortikosteron se proizvodi u tolikoj količini da djeluje na zadržavanje natrija, na štetu kalija. Iz tog razloga pacijenti sa nedostatkom 11-hidroksilaze ne pokazuju gubitak soli (iako to ponekad čine u dojenačkoj dobi), već imaju hipertenziju/zadržavanje vode i ponekad hipokalemiju. *Hiperkalemija (zbog hipoaldosteronizma) * Povišeni 17α-hidroksiprogesteron
Klasični nedostatak 21-hidroksilaze obično uzrokuje nivo 17α-hidroksiprogesterona u krvi >242 nmol/ L. (Za usporedbu, dojenče u dobi do tri dana trebalo bi imati <3 nmol /L. Mnogi programi neonatalnog skrininga imaju specifične referentne vrijednosti prema težini i gestacijskoj dobi, jer se visoki nivoi mogu primijetiti kod nedonoščadi bez CAH.) Pacijenti koji troše sol imaju tendenciju da imaju viši nivo 17α-hidroksiprogesterona od pacijenata koji ne troše so. U blažim slučajevima, 17α-hidroksiprogesteron možda neće biti povišen u određenom slučajnom uzorku krvi, ali će porasti tokom testa stimulacije kortikotropinom.
Klasifikacija Kortizol je nadbubrežni steroidni hormon potreban za normalnu endokrinu funkciju. Proizvodnja započinje u drugom mjesecu fetusnog života. Loša proizvodnja kortizola obilježje je većine oblika CAH. Neefikasna proizvodnja kortizola rezultira porastom nivoa adrenokortikotropnog hormona (ACTH), jer se kortizol vraća da bi inhibirao proizvodnju ACTH, pa gubitak kortizola rezultira povećanim ACTH. Ova povećana stimulacija ACTH inducira prekomerni rast ( hiperplazija ) i prekomernu aktivnost steroidnih ćelija kore nadbubrežne žlojezde. Defekti koji uzrokuju nadbubrežnu hiperplaziju su urođeni (tj. prisutni pri rođenju). thumb|450px|Steroidogeneza: Enzimi zahvaćeni CAH predstavljeni su jednom crvenom i četiri zelene trake na gornjoj polovini dijagrama (na primjer, "21α-hidroksilaza" vidljiva je u blizini gornjeg centra. "17α-hidroksilaza" i "17,20 liaza" su vidljivi kao jedan enzim). Ovisno o tome koji je enzim nedostupan, smanjuje se proizvodnja androgena (dolje lijevo) ili mineralokortikoida (gore desno). To zauzvrat može dovesti do povećane proizvodnje drugih molekula zbog nakupljanja prekursora.
Nedostatak kortizola u CAH obično je djelimičan i nije najozbiljniji problem za pogođenu osobu. Sinteza kortizola dijeli korake sa sintezom mineralokortikoida, poput aldosterona, androgena kao što su testosteron i estrogena,odnosno estradiol. Rezultirajuća prekomjerna ili nedostatna proizvodnja ove tri klase hormona stvara najvažnije probleme ljudima sa CAH. Specifična enzimska neefikasnost povezana je s karakterističnim obrascima prekomjerne ili nedovoljne proizvodnje mineralokortikoida ili spolnih steroida.
Od šezdesetih godina prošlog stoljeća, većina endokrinologa nazivala je oblike CAH tradicijskim imenima u lijevom stupcu, koji uglavnom odgovaraju nedostatnoj aktivnosti enzima. Kako su tokom 1980-ih identificirane tačne strukture i geni za enzime, utvrđeno je da je većina enzima citohrom P450 oksidaza i preimenovani su da to odražavaju. U nekim slučajevima je utvrđeno da više reakcija učestvuje u istoj reakciji, a u drugim slučajevima je jedan enzim posredovao u više reakcija. Također su pronađene varijacije u različitim tkivima i vrstama sisara.
U svim svojim oblicima, urođena nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 21-hidroksilaze čini oko 95% dijagnosticiranih slučajeva CAH. Ako se ne spominje još jedan specifični enzim, "CAH" se u gotovo svim kontekstima odnosi na nedostatak 21-hidroksilaze. (terminii "CAH koji troši so" i "CAH koji jednostavno virilizuje" obično se odnose na podtipove ovog stanja.) CAH zbog nedostataka enzima koji nisu 21-hidroksilaza predstavljaju mnoge iste izazove u upravljanju, kao i nedostatak 21-hidroksilaze, ali neki uključuju višak mineralokortikoida ili nedostatak spolnih steroida.