Definicija i simptomi Amiotrofna lateralna skleroza (ALS; poznata i kao 'Lou Gehrigova bolest' u Kanadi i Sjedinjenim Državama, kao bolest motornih neurona (MND) u Australiji, Irskoj, Novom Zelandu, Južnoj Africu i UK, a Charcotova bolest u frankofonskim zemljama), je neurodegenerativna neuromuskularna bolest koja rezultira progresivnim gubitkom motornih neurona koji kontroliraju voljne mišiće. ALS je najčešći tip bolesti motornih neurona. Rani simptomi ALS uključuju ukočeni mišići, trzanje mišića i postepeno rastuću slabost i trošenje mišića.

Može započeti slabošću ruku ili nogu, kada je poznat kao udovni početak ili s poteškoćama u govorenju ili gutanju, kada je poznato kao bulbusni početak. Otprilike polovina pogođenih ljudi razviju barem blage poteškoće sa razmišljanju i ponašanju, a većina iskusi bol. Pogođeni mišići odgovorni su za žvakanje hrane, govor i hodanje. Gubitak motornih neurona nastavlja se sve dok se ne izgubi sposobnost jedenja, govora, kretatanja i konačno disanja. ALS na kraju uzrokuje paralizu i ranu smrt, obično od respiratorne insuficijencije.

Uzroci i mehanizmi Većina slučajeva ALS (oko 90% do 95%) nemaju poznati uzrok, a označeni su kao sporadični ALS . Međutim, vjeruje se da su uključeni i genetički i okolinski faktori. Preostalih 5% do 10% slučajeva ima genetički uzrok povezan sa historijom bolesti u porodici, a oni su poznati kao porodični ALS. Otprilike polovina ovih naslčjednih slučajeva posljedica je prisustva jednog od dva specifična gena. Osnovni mehanizam uključuje oštećenje i gornjih i donjih motornih neurona. Dijagnoza temelji se na znakovima i simptomima osobe, a testiranje se provodi kako bi se isključili drugi potencijalni uzroci.

Klasifikacija ALS je bolest motornih neurona, grupa neuroloških poremećaja koji selektivno utiču na motorne neurone, ćelije koje kontroliraju voljne mišiće tijela. Ostale bolesti motoričkih neurona uključuju stanja kao što su primarna lateralna skleroza (PLS), progresivna mišićna atrofija (PMA), progresivna bulbusna paraliza, pseudobulbusna paraliza i monomelna amiotrofija ( MMA).

Sam ALS može se klasificirati na nekoliko različitih načina: po tome koliko brzo bolest napreduje, a što je povezano sa dobom početka; po tome da li je porodična ili sporadična, te po prvopogođenoj regiji. U oko 25% slučajeva najprije su pogođeni mišići lica, usta i grla, jer motorni neuroni u dijelu moždanog stabla zvanom medulla oblongata (ranije nazvana "bulbus") počinje umirati prvo zajedno sa donjim motornim neuronima. Ovaj obrazac se naziva "bulbusni – početak ALS". U oko 5% slučajeva prvo su pogođeni mišići trupa. U većini slučajeva bolest se širi i zahvata druge regije kičmene moždine. Nekoliko osoba s ALS-om imalo je simptome koji su ograničeni na jednu regiju kičmene moždine, najmanje 12 do 24 mjeseca prije širenja na drugu regiju; ove regijske varijante ALS-a povezane su s boljom prognozom.

Klasični ALS, PLS i PMA thumb|upright= 1.3 | Tipski ili "klasični" ALS uključujus neurone u mozgu (gornji motorni neuroni) i u kičmenoj moždini (donji motorni neuroni. Primarna lateralna skleroza (PLS) uključuje samo gornje motorne neurone, a progresivna mišićna atrofija (PMA) samo donje motorne neurone. Raspravlja se o tome jesu li PLS i PMA zasebne bolesti ili su samo varijante ALS-a.

Klasični ALS čini oko 70% svih slučajeva ALS-a i može se podijeliti na ALS s početkom u ekstremitetima (poznat i kao spinalni napad) i ALS s bulbusnim početkom. ALS s početkom u ekstremitetima, započinje slabošću u rukama i nogama i čini oko dvije trećine svih klasičnih slučajeva ALS-a. ALS s bulbusnim napadom započinje slabošću u mišićima govora, žvakanja i gutanja i čini ostalih trećinu slučajeva. Bulbusni napad povezan je s lošijom prognozom od ALS-a s početkom na udovima ; populacijsko istraživanje pokazalo je da ALS s bulbusnim napadom ima medijanu preživljavanja 2,0 godine i desetogodišnju stopu preživljavanja od 3%, dok ALS s pojavom na ekstremitetima ima medijanu 2,6 godina i 10-godišnju stopu preživljavanja od 13 %. Rijetka varijanta je ALS respiratornog početka koji čini oko 3% svih slučajeva ALS, u kojima su početni simptomi poteškoće s disanjem (dispneja) s naporima, u mirovanju ili dok se leži (ortopneja). Kičmenomoždinski i bulbusni simptomi obično su blagi ili odsutni u početku. Češća je kod muškaraca. ALS s respiratornim početkom ima najgoru prognozu od bilo koje varijante ALS-a; u populacijskoj studiji, oni sa respiratornim početkom imali su medijanu preživljavanja 1,4 godine i 0% preživljavanja nakon 10 godina.

Primarna lateralna skleroza (PLS) čini oko 5% svih slučajeva ALS-a i pogađa gornje motorne neurone na rukama i nogama. Međutim, više od 75% ljudi s očiglednim PLS-om razvija znakove pogođenosti donjih motornih neurona u roku od četiri godine od pojave simptoma, što znači da se do tada ne može uspostaviti definitivna dijagnoza PLS-a. PLS ima bolju prognozu od klasičnog ALS-a, jer sporije napreduje, rezultira manje funkcionalnim padom, ne utiče na sposobnost disanja i uzrokuje manje ozbiljan gubitak kilograma,

Progresivna mišićna atrofija (PMA) čini oko 5% svih slučajeva ALS-a i pogađa donje motorne neurone ruku i nogu. Iako je PMA u prosjeku povezan s dužim preživljavanjem od klasičnog ALS-a, on i dalje napreduje u druge dijelove kičmene moždine s vremenom, što na kraju dovodi do respiratorne insuficijencije i smrti. Znakovi napada na gornje motorne neurone mogu se razviti kasno u toku PMA, u tom slučaju dijagnoza može biti promijenjena u klasičnu ALS.

Regijske varijante Regijske varijante ALS-a imaju simptome koji su ograničeni na jednu regiju kičmene moždine najmanje godinu dana; napreduju sporije od klasičnog ALS-a i povezani su s dužim preživljavanjem. Primjeri uključuju sindrom mlatne ruke, sindrom mlatne noge i izolirani bulbusni ALS. Sindrom mlatne ruke i sindrom mlatne noge često se smatraju regijskim varijantama PMA, jer uključuju samo donje motorne neurone. Izolirani bulbusni ALS može uključivati gornje ili donje motorne neurone. Ove regijske varijante ALS-a ne mogu se dijagnosticirati na početku simptoma; mora se uočiti neuspjeh širenja bolesti na druge regione kičmene moždine tokom dužeg vremenskog perioda (najmanje 12 mjeseci).

Sindrom mlatne ruke, koji se naziva i brahijalna amiotrofična diplegija (dodatni nazivi uključuju skapulohumeralni oblik ALS-a, Vulpian-Bernartov sindrom, sindrom viseće ruke i sindrom neurogenog čovjeka u bačvi) karakterizira niže oštećenje motornih neurona samo na vratnom dijelu kičmene moždine, što dovodi do postepenog početka slabosti proksimalnih mišića ruke i smanjenih ili odsutnih refleksa. Sindrom mlatnih nogu, koji se naziva i amiotrofna diplegija nogu (dodatni nazivi uključuje obje potkoljenice, tj. obostrano distalno zahvatanje) uključuju pseudopolineuritski ALS, Patrikiosov sindrom, Marie-Patrikiosov ALS i peroneusni oblik ALS-a. Karakterizira ga niže oštećenje motornih neurona samo u lumbosakrumskoj kičmenoj moždini, što dovodi do postepenog početka slabosti nogu i smanjenih ili odsutnih refleksa. Izolirani bulbusni ALS karakterizira oštećenje gornjih ili donjih motornih neurona samo u bulbusnom području, što dovodi do postepenih poteškoća s govorom (disartrija i gutanjem (disfagija); disanje je uglavnom očuvano, barem u početku. Dvije male studije pokazale su da ljudi s izoliranim bulbusnim ALS-om mogu živjeti duže od ljudi s ALS-om s početkom bulbusne.

Dob početka

ALS se također može klasificirati na osnovu dobi početka. Iako je najviša dob početka 58 do 63 gogine za sporadični ALS i 47 do 52 za porodični ALS, oko 10% svih slučajeva ALS-a započinje prije 45. (ALS s "mladim početkom") i oko 1% svih slučajeva započne prije 25. (mladalački ALS). Osobe koje imaju ALS mladog uzrasta vjerojatnije su muškarci, rjeđe s bulbusnim simptomima, i vjerovatnije je da će sporije napredovati. Maloljetnička ALS vjerovatnije je porodična od ALS odrasle osobe; geni za koje je poznato da su povezani sa maloljetničkom ALS uključuju ALS2 , SETX, SPG11, FUS i SIGMAR1. Iako većina ljudi s maloljetničkim ALS živi duže od onih s ALS odraslih, neki od njih imaju specifične mutacije u genima FUS i SOD1, koje su povezane s lošom prognozom. Kasni početak (nakon 65. godine) povezan je s bržim funkcionalnim padom i kraćim preživljavanjem.

Uzrok Iako je tačan uzrok ALS nepoznat, smatra se da su genetički faktori i faktori okoline otprilike jednake važnosti. Genetički faktori se bolje razumiju od faktora okoline; nije definitivno utvrđeno da određeni faktor životne sredine uzrokuje ALS. Model praga odgovornosti za ALS predlaže da se ćelijska oštećenja akumuliraju tokom vremena zbog genetičkih faktora prisutnih pri rođenju i izloženosti rizicima iz okoline tokom života.

Genetika

ALS se može klasificirati kao porodični ili sporadični, ovisno o tome postoji li porodična historija bolesti ili ne. Ne postoji konsenzus među neurolozima oko tačne definicije porodičnog ALS-a. Najstrožija definicija je da osoba s ALS-om mora imati dvoje ili više rođaka prvog stepena (djecu, braću i sestre ili roditelje) koji također imaju ALS. Manje stroga definicija je da osoba sa ALS-om mora imati najmanje jednog prvog ili rođaka drugog stepena (bake/nane/nene i djedovi/dede/didovi, unuci, tetke, ujaci/daidže, nećaci, nećakinje ili polubraća i sestre) koji također ima ALS. Obično se kaže da porodični ALS čini 10% svih slučajeva ALS-a, iako se procjene kreću od 5% do 20%. Više procjene koriste širu definiciju porodičnog ALS-a i temeljitije ispituju porodičnu historiju osoba s ALS-om.

U sporadičnom ALS-u ne postoji porodična historija bolesti. Sporadični i porodični ALS klinički i patološki izgledaju identično i genetički su slični; oko 10% osoba sa sporadičnim ALS ima mutacije u genima za koje se zna da uzrokuju porodični ALS. U svjetlu ovih paralela, izraz "sporadični ALS" kritiziran je kao obmanjujući jer implicira da slučajevi sporadične ALS uzrokuju samo faktori okoline; izraz "izolirani ALS" predložen je kao tačnija alternativa.

Više od 20 gena povezano je s porodičnim ALS-om, od čega četiri čine većinu porodičnih slučajeva: C9orf72 (40%), SOD1 (20%), FUS (1–5%), and TARDBP (1–5%). Genetika porodičnog ALS-a se bolje razumije od genetike sporadičnog ALS-a; od 2016., poznati geni ALS objasnili su oko 70% porodičnih i oko 15% sporadičnih ALS. Sve u svemu, rođaci osobe sa ALS-om prvog stepena imaju 1% rizika od razvoja ALS-a. ALS ima oligogenski način nasleđivanja, što znači da su mutacije dva ili više gena potrebne da izazovu bolest.

ALS i frontotemporalna demencija (FTD) sada se smatraju dijelom zajedničkog spektra bolesti (FTD-ALS) zbog genetičkih, kliničkih i patoloških sličnosti. Genetički, ponavljajuća proširenja C9orf72 čine oko 40% porodičnih ALS i 25% porodičnih FTD-a. Klinički, 50% ljudi s ALS-om ima određena kognitivna ili etološka oštećenja, a 5-15% ima FTD, dok 40% ljudi s FTD-om ima neke simptome motornih neurona, a 12,5% ima ALS. Patološki, abnormalno agregacije proteina TDP-43 vide se u do 97% bolesnika s ALS i do 50% bolesnika s FTD-om. Ostali geni za koje je poznato da uzrokuju FTD-ALS uključuju CHCHD10 , SQSTM1 i TBK1 .

Faktori okoline Tamo gdje nije prisutna porodična historija bolesti -oko 90% slučajeva  -nije poznat nijedan uzrok. Moguće združenosti za koja dokazi nisu konačni uključuju služenje vojnog roka i pušenje. Iako su studije o vojnoj istoriji i učestalosti ALS nedosljedne, postoje slabi dokazi za pozitivne korelacije. Razni predloženi faktori uključuju izloženost toksinima iz okoline (zaključeno iz geografskih studija distribucije), kao i upotrebu alkohola i duhana tokom vojne službe.