Neurturin (NRTN) je protein koji pripada porodici neurotrofnih faktora (GDNF), izvedenih iz ćelijske porodice glijinih neurotrofnih faktora, koji reguliraju preživljavanje i funkciju neurona. Uloga neurturina kao faktora rasta smješta ga u TGF-beta (transformirajuće faktore rasta), zajedno sa homolozima, perspefinom, arteminom i GDNF.
It shares a 42% similarity in amino acid sequence with mature GDNF. It is also considered a trophic factor and critical in the development and growth of neurons in the brain. Neurotrophic factors like neurturin have been tested in several clinical trial setting for the potential treatment of neurodegenerative diseases, specifically Parkinsons Disease.
Funkcija
Neurturin je kodiran genom NRTN gena koji se kod ljudi nalazi na hromosomu 19 i pokazalo se da promovira snažne efekte na preživljavanje i funkciju razvoja i zrelih dopaminergijskih neurona srednjeg mozga (DA) in vitro. Direktna primjena neurturina In vivo u mišju supstantia nigra također pokazuje zaštitu zrelih neurona DA. Pored toga, pokazano je da podržava preživljavanje nekoliko drugih neurona, uključujući simpatičke i senzorne neurone leđne korijenske ganglije. Nokaut-miševi pokazali su da neurturin nije neophodan za preživljavanje. Međutim, pokazuju usporeni rast crijevnih, senzornih i parasimpatičkih neurona, nakon uklanjanja receptora za neurturin.
Mehanizam aktiviranja Signalizacija neurturina posreduje se aktivacijom višekomponentnog sistema receptora, uključujući Ret tirozin-kinazu (RET), proteinski receptor-α (GFRα) porodice GDNF, povezan sa ćelijskom površinom i protein povezan s glikozil-fosfatidilinozitolom (GPI). Neurturin se preferencijalno veže za GFRα2 koreceptor. Nakon sastavljanja kompleksa, specifični tirozinski ostaci se fosforiliraju u dvije molekule RET-a, koje su okupljene da pokrenu transdukciju signala i signalni put MAP-kinaze.
Interakcije
Pokazano je da neurturin pojačava regulaciju B1 (bradikinin) receptora u neuron[]ima miševa, što ukazuje na mogući uticaj na bolove i upalne puteve. Pored toga, kod nokaut-miševa, u odsustvu neurturina, primjećuje se povećani odgovor acetilholina. Tačna uloga i funkcija neurturina u više signalnih puteva je široko nepoznata.
Uloga u bolesti Najviše se proučava uloga neurturina u neurodegenerativnim bolestima, kao što su Parkinsonova i Hungtintonova bolet, gdje je nekoliko studija na pacovima impliciralo ulogu neurturina u spašavanju neurona. Međutim, ovi rezultati nikada nisu primijećeni na ljudima. Hirschsprungova bolest, autosomno dominantni genetčki poremećaj, karakterizira potpuno odsustvo ćelija neuronske gangliji iz crijevnog trakta. Prethodne studije ukazuju na ulogu mutacija gena NRTN u bolesti. Jedna studija dala je dokaze da mutacija gena NRTN nije bila dovoljna da izazove pojavu bolesti, ali u kombinaciji s mutacijom gena RET, bolest je bila prisutna kod članova porodice kao i pojedinačno. Novija studija pokazala je NRTN varijante prisutne kod osoba s Hirschsprungovom bolešću. Međutim, mutacije povezane sa RET-om nisu pronađene, a u jednoj varijanti su smanjeni nivoi RET-ove fosforilacije, što ima potencijal za nizvodne efekte na proliferaciju i diferencijaciju nervnih grebenova. Također, utvrđeno je da su visoki nivoi ekspresije neurturina povezani sa nefroblastomom, što ukazuje na mogućnost da faktor rasta može uticati na diferencijaciju.
Lastly, a study also associated neurturin deficiency in mice with keratoconjunctivitis and dry eye.
Terapijski potencijal
Dokazi za meurturinovu ulogu u preživljavanju i upravljanju neuronima učinili su ga popularnim kandidatom za potencijalni tretman ili preokret neurodegeneracije. Uz to, modeli miševa pokazali su da se umirući neuroni, izloženi trofiijskim faktorima, mogu spasiti. Neurturin je primjer trofijskog faktora koji je teško klinički iskoristiti zbog nemogućnosti da pređe krvno-moždanu barijeru centralnog nervnog sistema. Ceregene je sponzorirao dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze II CERE-120, lijeka za prijenos gena posredovanog virusnim vektorom, koji omogućava kontinuiranu isporuku neurturina u nigrostracijski sistem. Nada je bila da se oštećeno i bolesno tkivo preokrene kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti i da se uspori njeno napredovanje. Međutim, rezultati nisu bili konačni i pokazali su da, iako se čini da je lijek relativno siguran, nije bilo statistički značajnih podataka koji podržavaju poboljšanje motorine funkcije ili zdravlja neurona. Terapijski potencijal neurturina je nepoznat, a buduće studije imaju za cilj poboljšati isporuku lijeka.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Biomolekule Kategorija:TGFβ domen Kategorija:Neurotrofni faktori