Član 7 porodice ektonukleotid-pirofosfataza/fosfodiesteraza (E-NPP 7), znan i kao alkalna sfingomijelin-fosfodiesteraza (Alk-SMaza) ili crijevna alkalna sfingomijelinaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom ENPP7.
Dužina polipeptidnog lanca je 458 aminokiselina, a molekulska težina 51.494 Da.
Aminokiselinska sekvenca Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MRGLAVLLTVALATLLAPGAGAPVQSQGSQNKLLLVSFDGFRWNYDQDVD TPNLDAMARDGVKARYMTPAFVTMTSPCHFTLVTGKYIENHGVVHNMYYN TTSKVKLPYHATLGIQRWWDNGSVPIWITAQRQGLRAGSFFYPGGNVTYQ GVAVTRSRKEGIAHNYKNETEWRANIDTVMAWFTEEDLDLVTLYFGEPDS TGHRYGPESPERREMVRQVDRTVGYLRESIARNHLTDRLNLIITSDHGMT TVDKRAGDLVEFHKFPNFTFRDIEFELLDYGPNGMLLPKEGRLEKVYDAL KDAHPKLHVYKKEAFPEAFHYANNPRVTPLLMYSDLGYVIHGRINVQFNN GEHGFDNKDMDMKTIFRAVGPSFRAGLEVEPFESVHVYELMCRLLGIVPE ANDGHLATLLPMLHTESALPPDGRPTLLPKGRSALPPSSRPLLVMGLLGT VILLSEVA
Tkivna distribucija
Za razliku od ostalih članova ENPP-a, čini se da je ENPP7 eksprimiran samo u ljudskoj crijevnoj sluznici kod mnogih vrsta, a dodatno i u ljudskoj jetri. U crijevnom traktu aktivnost ENPP7 je niska u dvanaestopalačnom crijevu i debelom crevu, ali visoka u sredini jejunuma. Kao ektoenzim, ENPP7 se nalazi na površini crijevne sluznice i u lumenu, gdje se oslobađa sa žučnom soli i pankreasnim tripsinom. Enzim koji se eksprimira u ljudskoj jetri oslobađa se u žuči i isporučuje u crijeva.
Aktivnost ENPP7 posebno ovisi o dva tipa primarnih žučnih soli, tauroholatu (TC) i taurohenodzeoksiholat (TCDC) pri kritičnoj koncentraciji micela. Ostali deterdženti, poput CHAPS-a i Tritona X-100 nemaju stimulativne efekte, nego inhibitorne, što ukazuje na biološku interakciju između žučnih soli i enzima. Za razliku od kiselinskih i neutralnih Smaza, u crijevnom traktu koje se brzo inaktivira tripsinom gušterače, alk-SMase je otporan na probavu tripsina. Zato je ENPP7 aktivan u crijevnom lumenu i prenosi se duž crijevnog trakta. U fecesu se mogu otkriti značajne aktivnosti.
Podloge iz porodice ENPP uveliko se razlikuju. Neke imaju aktivnost protiv nukleotida, neki imaju aktivnost protiv fosfolipida i lizofosfolipida. ENPP7 je jedini enzim koji ima tip aktivnosti fosfolipaza C protiv sfingomielina.
Fiziološke funkcije i kliničke implikacije
ENPP7 je ključni enzim u crijevima, gdje probavlja sfingomijelin. Sfingomijelin je lipidni sastojak ćelijske membrane, a kao prehrambena komponenta posebno je bogat u mlijeku, siru, jajima i mesu. Probava sfingomijelina uglavnom se javlja u srednjem dijelu tankog crijeva, gdje je ENPP7 obilan, što ukazuje na ulogu enzima u probavi sfingomijelina. Nedavne studije na ENPP7 nokaut-miševima jasno su pokazale da je probava sfingomijelina i stvaranje ceramida ozbiljno pogođena kod miševa s nedostatkom ENPP7. ENPP7 je u potpunosti razvijen u crijevima prije rođenja, što novorođenčetu daje sposobnost da probavi sfingomijelin u mlijeku.
Dnevni unos sfingomijelina za ljude sa zapadnjačkom prehranom je oko 300 mg. U fiziološkim uvjetima, samo se dio sfingomijelina može probaviti i apsorbirati. The limitation is thought to be caused by several factors that are present in the intestine such as cholesterol, phospholipids, fat and high concentrations of bile salts. Zato je razumljivo zašto se SM probava najučinkovitije događa u donjem dijelu tankog crijeva, gdje se apsorbir ili uzima većina masti, fosfolipida i žučne soli. Također je razumljivo da se značajna količina sfingomijelina iz hrane isporučuje u debelo crijevo i izlučuje izmetom.
ENPP7 može imati važnu ulogu u prevenciji tumorigeneze u crijevnom traktu, jer keramid, proizvod hidrolize sfingomijelina, može inhibirati proliferaciju ćelija i stimulirati ćelijsku diferencijaciju i apoptozu. Studije na životinjama pokazale su da dodatak SM ili ceramida u prehrani može inhibirati razvoj raka debelog crijeva. Od posebnog interesa je da je aktivnost ENPP7 značajno smanjena kod ljudsog kolorektalnog adenoma i karcinoma, kao i u fecesu pacijenata sa karcinomom. Smanjenje je uzrokovano ekspresijom nekoliko mutiranih oblika ENPP7, kojima nedostaje egzon 4, što rezultira potpunom inaktivacijom enzima, kao što je pronađeno u ćelijama karcinoma ljudskog kolona i jetre.
Pored sfingomijelina, ENPP7 također može razgraditi i inaktivirati faktor aktiviranja trombocita (PAF), koji je proupalni, što ukazuje da ENPP7 može imati i protivupalni efekt. Pokazalo se da rektumska primjena rekombinantnog ENPP7 poboljšava ulcerozni kolitis u ispitivanju na životinjama, a pacijenti sa hroničnim ulceroznim kolitisom povezani su sa smanjenom aktivnošću ENPP7.
ENPP7 također može uticati na apsorpciju holesterola. U intestinalnom traktu holesterol i sfingomijelin koegzistiraju u plazemskamembrani i u lipidnim mjehurićima, liposomima i micelama. Dvije molekule, zahvaljujući van der Waalsovim silama, čine stabilan kompleks. Apsorpcija holesterola može se inhibirati dodavanjem sfingomijelina u prehranu. Čini se da je sfingomijelin mlijeka snažniji od sfingomijelina jaja, što ukazuje da je inhibicija povezana sa stepenom zasićenja i dužinom sfingomijelina. Nedavna istraživanja su dalje pokazala da stvaranje ceramida pomoću ENPP7 u crijevima pojačava sfingomijelin-induciranu inhibiciju holesterola, što ukazuje na regulatornu ulogu ENPP7 u apsorpciji holesterola.
Regulacija Ekspresija ENPP7 može se modificirati prehrambenim faktorima. Prehrana bogata mastima (53% energije) uveliko smanjuje aktivnosti ENPP7 i enzimske bjelančevine u crijevnoj sluznici za 50%. S druge strane, pokazalo se da, u vodi rastvorljiva, vlakna psiliuma povećavaju aktivnosti i protein ENPP7 u debelom crijevu miša. Sfingomijelin takođe može povećati nivo ENPP7 nakon dugoročno upravljanje. Osim toga, ursodeoksiholna kiselina i probiotik VSL # 3 mogu u crijevima stimulirati ekspresiju ENPP7.
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:EC 3.1.4 Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika