LDLR šaperon MESD je protein koji je kod ljudi kodiran genom MESDC2. Nagase et al. (1995) mapirali su gen MESDC2 na hromosomu 15, analizom hibridnih ćelijskih linija čovjeka glodara.Nagase, T, Miyajima, N, Tanaka, A., Sazuka, T., Seki, N., Sato, S., Tabata, S., Ishikawa, K., Kawarabayashi, Y., Kotani, H., Nomura, N. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. III. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0081-KIAA0120) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Res. 2: 37-43, 1995. PubMed: 7788527

Hibridnom analizom zračenja i sekvenciranjem BAC kontiga, Wines et al. (2001) mapirali su gen MESCD2 u hromosom 15q23-q25. Mapirali su i mišji Mesdc2 gen u regiji hromosoma 7 koja dijeli homologiju sinteze s ljudskim hromosomom 15q23-q25.Wines, M. E., Lee, L., Katari, M. S., Zhang, L., DeRossi, C., Shi, Y., Perkins, S., Feldman, M., McCombie, W. R., Holdener, B. C. Identification of mesoderm development (mesd) candidate genes by comparative mapping and genome sequence analysis. Genomics 72: 88-98, 2001. PubMed: 11247670 Veltman et al . (2005) objavili su da se gen MESDC2 nalazi na hromosomskoj regiji 15q25.Gross (2019) mapirala je gen MESD na hromosom 15q25.1, na osnovu poravnanja MESD sekvence (GenBank BC009210) sa genomskom sekvencom (GRCh38).Veltman, I. M., Vreede, L. A., Cheng, J., Looijenga, L. H. J., Janssen, B., Schoenmakers, E. F. P. M., Yeh, E. T. H., Geurts van Kessel, A. Fusion of the SUMO/sentrin-specific protease 1 gene SENP1 and the embryonic polarity-related mesoderm development gene MESDC2 in a patient with an infantile teratoma and a constitutional t(12;15)(q13;q25). Hum. Molec. Genet. 14: 1955-1963, 2005. PubMed: 15917269Gross, M. B. Personal Communication. Baltimore, Md. 10/15/2019

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 234 aminokiseline, a molekulska težina 26.077 Da.

1020304050 MAASRWARKAVVLLCASDLLLLLLLLPPPGSCAAEGSPGTPDESTPPPRK KKKDIRDYNDADMARLLEQWEKDDDIEEGDLPEHKRPSAPVDFSKIDPSK PESILKMTKKGKTLMMFVTVSGSPTEKETEEITSLWQGSLFNANYDVQRF IVGSDRAIFMLRDGSYAWEIKDFLVGQDRCADVTLEGQVYPGKGGGSKEK NKTKQDKGKKKKEGDLKSRSSKEENRAGNKREDL

Simboli

C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin

Kloniranje i ekspresija Sekvenciranjem nasumično odabranim cDNK iz biblioteke cDNK, izvedenih iz ljudske nezrele mijeloidne ćelijske linije KG-1, Nagase et al. (1995) izolirali su cDNK koja kodira MESDC2 i označili kao KIAA0081. Predviđeni protein od 233 aminokiseline sadrži najmanje jednu pretpostavljenu transmembransku regiju. Northern blot analiza otkrila je ekspresiju u svim testiranim tkivima, osim u leukocitima periferne krvi.

Vina et al. (2001) klonirali su mišji Mesdc2, koji kodira protein od 223 aminokiseline koji dijeli 82% identiteta sa ljudskim proteinom od 234 aminokiseline. Predviđalo se da MESDC2 ima N-terminalni transmembranski domen. Northern blot analizom otkriven je transkript od 1,8 kb u mišjim embrionima tokom cijelog razvoja i u svim testiranim tkivima odraslih miševa, osim skeletnih mišića.

Funkcija gena Hsieh et al. (2003) pokazali su da je Mesdc2, gen identificiran u intervalu delecije mezoderma (Mesd) na mišjem hromosomu 7, ključan za specifikaciju polarnosti embriona i indukcije mezoderma. Utvrdili su da su uzorci i defekti ćelijske diferencijacije prisutni u Mesd-ovim delecijskim homozigotima posljedica isključivo gubitka gena Mesdc2, pa su stoga i preimenovali gen u Mesd.Hsieh, J.-C., Lee, L., Zhang, L., Wefer, S., Brown, K., DeRossi, C., Wines, M. E., Rosenquist, T., Holdener, B. C. Mesd encodes the LRP5/6 chaperone essential for specification of mouse embryonic polarity. Cell 112: 355-367, 2003. PubMed: 12581525 Pokazali su da Mesd funkcionira u endoplazmatskom retikulumu (ER), kao specifični šaperon za Lrp5 i Lrp6, koji su zajedno s izuvijanim korektori za kanonsku transdukciju Wnt signala. Autori su predložili da je poremećaj embrionske polarnosti i diferencijacija mezoderma u embrionima s nedostatkom Mesd-a vjerovatno posljedica primarnog defekta u Wnt signalizaciji. Međutim, fenotipske razlike između Mesd-deficijentnih i Wnt3 –/– embriona sugeriraju da Mesd može funkcionirati na srodnim članovima porodice LDLR. Članovi te porodice posreduju u različitim ćelijskim procesima, od transportaa tereta do signalizacije.

Culi i Mann (2003) opisali su bottle, evolucijski konzervirani gen Drosophila melanogaster, koji kodira ER protein homologan mišjem proteinu Mesdc2. Pokazali su da je posebno potreban za unutarćelijski promet članovima porodice LDLR. Utvrđeno je da dva LDLR-a kod mušicine strelice, koja je potrebna za transdukciju signala za beskrilnost, i bez žumanjka, potrebna za unos žumanjčanih proteina tokom oogeneze, trebaju njegovu funkciju. Zaključili su da je bitna komponenta puta za bezkrilnost, ali je općenito potrebna za aktivnosti više članova porodice LDLR.Culi, J., Mann, R. S. Boca, an endoplasmic reticulum protein required for Wingless signaling and trafficking of LDL receptor family members in Drosophila. Cell 112: 343-354, 2003. PubMed:12581524 Veltman et al. (2005) identificirali su pacijenta s dječjim sakrokocigeusnim teratomom i konstitutivnom hromosomskom translokacijom t (12; 15) (q13; q25), što je rezultiralo fuzijskim genom SENP1 (612157) / MESDC2. I recipročni fuzijski geni SENP1/MESDC2 (SEME) i MESDC2/SENP1 (MESE) transkribirani su u ćelijama izvedenim iz tumora, a njihovi otvoreni okviri čitanja kodirali su aberantne proteine. Za razliku od divljeg tipa MESDC2, protein SEME povezan s translokacijom više nije bio usmjeren na endoplazmatski retikulum, što je dovelo do pretpostavljenog gubitka funkcije kao šaperona za WNT koreceptore LRP5 (603506) i/ili LRP6. SUMO, posttranslacijski modifikator, ima važnu ulogu u nekoliko ključnih ćelijskihj procesa i divlji tip SENP1 odvaja od njegovih podloga. Studije in vitro otkrile su MESE proteini povezani sa translokacijom pokazuju desumoilacijske kapacitete slične onima uočenim kod divljeg tipa SENP1. Veltman i dr. Pretpostavljaju da bi prostorno-vremenski poremećaji u desumoilacijskim aktivnostima tokom kritičnih faza embrionskog razvoja mogli biti odgovorni za stvaranje teratoma. Konstitucijska translokacija t (12; 15) (q13; q25) predložena je SENP1 i MESDC2 kao kandidat za gene za razvoj tumora zametnih ćelija novorođenčadi/dojenčadi.

Molekulska genetika U pet probanada s progresivnim deformirajućim tipom osteogenesis imperfecta (OI20), Moosa et al. (2019) identificirali su homozigotne mutacije u genu MESD, za koje su njihovi nepogođeni roditelji bili heterozigotni. Napominjući da sve četiri mutacije pacijenta uklanjaju visoko konzervirani domen zadržavanja ER, autori su predložili da predstavljaju hipomorfne alele. Koristeći usmjerenu mutagenezu na lokaciju za modifikaciju konstrukcije miša Mesd, stvorili su mutanta K212X, kojem nedostaje ER-retencijski domen i pokazali da mutant zadržava sposobnost nadgledanja i prometa LRP5, iako se čini da to radi manje efikasno nego divlji tip MESD.Moosa, S., Yamamoto, G. L., Garbes, L., Keupp, K., Beleza-Meireles, A., Moreno, C. A., Valadares, E. R., de Sousa, S. B., Maia, S., Saraiva, J., Honjo, R. S., Kim, C.-A., and 21 others. Autosomal-recessive mutations in MESD cause osteogenesis imperfecta. Am. J. Hum. Genet. 105: 836-843, 2019. PubMed: 31564437

Životinjski model Vina et al. (2001) identificirali su Mesdc2 unutar regije mišjeg hromosoma 7 koji, kada se deletira, rezultira neuspjehom u stvaranju mezoderma i letalnosti embriona.

Reference

Dopunska literatura

Kategorija:Geni na hromosomu 15 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika