Neuprintana regija proteina 2 u Prader-Willijev/Angelmanuv sindrom je protein koji je kod ljudi kodiran genom NIPA2.
Chai et al. (2003) odredili su da gen NIPA2 sadrži sedam egzona i obuhvata 29 kb. Kodirajuće područje proteže se između egzona 3 i 7, a alternativna prerada stvara alternativne eongze 2 i 2b. Gen Nipa2 miša sadrži sedam egzona i obuhvata 29,8 kb.Chai, J.-H., Locke, D. P., Greally, J. M., Knoll, J. H. M., Ohta, T., Dunai, J., Yavor, A., Eichler, E. E., Nicholls, R. D. Identification of four highly conserved genes between breakpoint hotspots BP1 and BP2 of the Prader-Willi/Angelman syndromes deletion region that have undergone evolutionary transposition mediated by flanking duplicons. Am. J. Hum. Genet. 73: 898-925, 2003. PubMed: 14508708
Analizom genomske sekvence, mapirali su gen NIPA2 na hromosomu 15, sekvenca q11.2, unutar u nekim slučajevima deletirane regije PWS i AS. NIPA2 nalazi se unutar klastera gena distalno tačke 1 (BP1) i proksimalno od BP2. Redoslijed gena unutar ovog klastera je cen-NIPA1–NIPA2–CYFIP1–GCP5–BP2-tel. Chai et al. (2003) mapirali su i mišji Nipa2 u regiji hromosoma 7C, koja sadrži isti genski klaster i pokazuje homologiju sinteze s ljudskim hromosomom 15q11-q13.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 360 aminokiselina, a molekulska težina 39.185 Da..
1020304050 MSQGRGKYDFYIGLGLAMSSSIFIGGSFILKKKGLLRLARKGSMRAGQGG HAYLKEWLWWAGLLSMGAGEVANFAAYAFAPATLVTPLGALSVLVSAILS SYFLNERLNLHGKIGCLLSILGSTVMVIHAPKEEEIETLNEMSHKLGDPG FVVFATLVVIVALILIFVVGPRHGQTNILVYITICSVIGAFSVSCVKGLG IAIKELFAGKPVLRHPLAWILLLSLIVCVSTQINYLNRALDIFNTSIVTP IYYVFFTTSVLTCSAILFKEWQDMPVDDVIGTLSGFFTIIVGIFLLHAFK DVSFSLASLPVSFRKDEKAMNGNLSNMYEVLNNNEESLTCGIEQHTGENV SRRNGNLTAF Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Kloniranje i ekspresija Analizom genomske sekvence za identifikaciju novih gena susjednih uprintanom domenu u Prader-Willijevom sindromu (PWS/ Angelman, delecijskom području hromosoma 15, Chai et al. (2003) identificirali NIPA2. Izvedeni protein sadrži 360 aminokiselina i ima devet transmembranskih domena. Northern blot analizom otkriven je transkript od 2,4 kb u svim ispitivanim tkivima, s najvećom ekspresijom u posteljicama. NIPA2 dijeli značajan identitet sa svim analiziranim homolozima kičmenjaka, s najviše divergencija pronađenih na C-terminalu. Također su klonirali mišji Nipa2, koji kodira izvedeni protein od 359 aminokiselina, koji je 96% identičan ljudskim NIPA2. Za razliku od ljudskog NIPA2, koji ima jedno mjesto poliadenilacije, mišji Nipa2 ima dva alternativna mjesta poliadenilacije u 3-prim neprevedenom području. Northern blot analizom mišjih tkiva otkriveni su transkripti od 1,9 i 3,2 kb koji su pokazali najveću ekspresiju u placenti.
Studijama vremena replikacije, Chai et al. (2003) utvrdili su da replikacija genomske regije miša koja se proteže preko Nipa1-Nipa2-Cyfip1 pokazuje obrazac asinhronosti, ali asinhronija nije bila posljedica uticaja roditelja. PCR mozga mišje cDNK iz transgenih modela miša PWS i AS pokazao je da geni Nipa1, Nipa2, Cyfip1 i Gcp5 nisu utisnuti. RT-PCR je detektirao ekspresiju ljudskih NIPA1, NIPA2, CYFIP1 i GCP5 gena u limfocitima normalne jedinke i kod pacijenata s mutacijom koji utiskuju PWS i AS. CYFIP1 je izražen i iz majčinog i iz očevog hromosoma 15 u hibridima somatskih ćelija, što dalje ukazuje da ova čegtiri gena nisu utisnuta (uptintasna, utiskana).
Jiang i sur. (2012) identificirali su teri različite heterozigotne varijante u genu NIPA2 kod 3 od 380 kineskih pacijenata s epilepsijom odsutnosti u djetinjstvu (CAE). Mutacije (N334_335EinsD, I178F i N244S) nisu bile prisutne u 700 kontrola, ali svaka je bila kod neočekivanih očeva. Pretpostavljali su da haploinsuficijencija za NIPA2 može biti faktor osjetljivosti na CAE kod kineskih pacijenata. Funkcionalne studije varijanti nisu izvedene.Jiang, Y., Zhang, Y., Zhang, P., Sang, T., Zhang, F., Ji, T., Huang, Q., Xie, H., Du, R., Cai, B., Zhao, H., Wang, J., Wu, Y., Wu, H., Xu, K., Liu, X., Chan, P., Wu, X. NIPA2 located in 15q11.2 is mutated in patients with childhood absence epilepsy. Hum. Genet. 131: 1217-1224, 2012. PubMed: 22367439
Hildebrand et al. (2014) nisu mogli ponoviti nalaze Jiang i sur. (2012) u 494 bijelca s generaliziranom epilepsijom i 130 australijskih kontrola. Identificirali su varijantu N334_335EinsD u 2,6% kontrola. Dvije dodatne varijante, A75T (rs150146701) i A171V, takođe su pronađene i u manje od 1% kontrola. Zaključili su da varijacije u genu NIPA2 nisu povezane s generaliziranom epilepsijom u kavkazoidnoj populaciji. Jiang i sur. (2014) branili su svoj raniji izvještaj, napominjući da nijedna od tri mutacije koje su identificirali nije bila prisutna u bazi podataka Projekta 1000 genoma i da mogu postojati genetičke razlike između proučavanih populacija.Jiang, Y., Zhang, Y., Zhang, P., Zhang, F., Xie, H., Chan, P., Wu, X. NIPA2 mutations are correlative with childhood absence epilepsy in the Han Chinese population. (Letter) Hum. Genet. 133: 675-676, 2014. PubMed: 24500577Hildebrand, M. S., Damiano, J. A., Mullen, S. A., Bellows, S. T., Scheffer, I. E., Berkovic, S. F. Does variation in NIPA2 contribute to genetic generalized epilepsy? (Letter) Hum. Genet. 133: 673-674, 2014. PubMed: 24408008
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni na hromosomu 15 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika