thumb|Fiziološki put bakra u ljudskom tijelu. Cu = bakar, CP = ceruloplazmin, protein ATP7B je u hepatocitima. thumb|Jednostavni model strukturnih karakteristika proteina ATP7B. Cu = Motiv vezivanja bakra
Protein Wilsonove bolesti (WND), poznat i kao ATP7B protein, transportira bakar P-tip ATPaza, koji je kodiran genom ATP7B. Protein ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži jetre i mozga i uravnotežuje nivo bakra u tijelu, izlučujući višak u žuč i plazmu. Genetički poremećaj gena ATP7B može izazvati Wilsonovu bolest, bolest kod koje se bakar akumulira u tkivima, što dovodi do nervnih ili psihijatrijskih problema i bolesti jetre.
Gen
Protein Wilsonove bolesti povezan je s genom ATP7B, sa približno 80 Kb, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 13 i sastoji se od 21 egzona. Transkribirana iRNK gena "ATP7B" ima veličinu od 7,5 Kb i kodira protein od 1465 aminokiselina.
Gen je član transportnog kationa porodice P-tipa ATPaza i kodira protein sa nekoliko domena koji se protežu kroz membranu, ATPaznu konsenzusnu sekvencu, zglobni domen, fosforilacijsko mjesto i najmanje dva pretpostavljena mjesta vezanja bakra. Ovaj protein funkcionira kao monomer koji eksportira bakar iz ćelija, kao što je isticanje jetrenog bakra u žuč. Okarakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme, s različitim ćelijkskim) lokalizacijama. Wilsonova bolest uzrokovana je različitim mutacijama. Jedna od uobičajenih mutacija je mutacija jednobaznog para, H1069Q..
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 1.465 aminokiselina, a molekulska težina 157.263 Da..
1020304050 MPEQERQITAREGASRKILSKLSLPTRAWEPAMKKSFAFDNVGYEGGLDG LGPSSQVATSTVRILGMTCQSCVKSIEDRISNLKGIISMKVSLEQGSATV KYVPSVVCLQQVCHQIGDMGFEASIAEGKAASWPSRSLPAQEAVVKLRVE GMTCQSCVSSIEGKVRKLQGVVRVKVSLSNQEAVITYQPYLIQPEDLRDH VNDMGFEAAIKSKVAPLSLGPIDIERLQSTNPKRPLSSANQNFNNSETLG HQGSHVVTLQLRIDGMHCKSCVLNIEENIGQLLGVQSIQVSLENKTAQVK YDPSCTSPVALQRAIEALPPGNFKVSLPDGAEGSGTDHRSSSSHSPGSPP RNQVQGTCSTTLIAIAGMTCASCVHSIEGMISQLEGVQQISVSLAEGTAT VLYNPSVISPEELRAAIEDMGFEASVVSESCSTNPLGNHSAGNSMVQTTD GTPTSVQEVAPHTGRLPANHAPDILAKSPQSTRAVAPQKCFLQIKGMTCA SCVSNIERNLQKEAGVLSVLVALMAGKAEIKYDPEVIQPLEIAQFIQDLG FEAAVMEDYAGSDGNIELTITGMTCASCVHNIESKLTRTNGITYASVALA TSKALVKFDPEIIGPRDIIKIIEEIGFHASLAQRNPNAHHLDHKMEIKQW KKSFLCSLVFGIPVMALMIYMLIPSNEPHQSMVLDHNIIPGLSILNLIFF ILCTFVQLLGGWYFYVQAYKSLRHRSANMDVLIVLATSIAYVYSLVILVV AVAEKAERSPVTFFDTPPMLFVFIALGRWLEHLAKSKTSEALAKLMSLQA TEATVVTLGEDNLIIREEQVPMELVQRGDIVKVVPGGKFPVDGKVLEGNT MADESLITGEAMPVTKKPGSTVIAGSINAHGSVLIKATHVGNDTTLAQIV KLVEEAQMSKAPIQQLADRFSGYFVPFIIIMSTLTLVVWIVIGFIDFGVV QRYFPNPNKHISQTEVIIRFAFQTSITVLCIACPCSLGLATPTAVMVGTG VAAQNGILIKGGKPLEMAHKIKTVMFDKTGTITHGVPRVMRVLLLGDVAT LPLRKVLAVVGTAEASSEHPLGVAVTKYCKEELGTETLGYCTDFQAVPGC GIGCKVSNVEGILAHSERPLSAPASHLNEAGSLPAEKDAVPQTFSVLIGN REWLRRNGLTISSDVSDAMTDHEMKGQTAILVAIDGVLCGMIAIADAVKQ EAALAVHTLQSMGVDVVLITGDNRKTARAIATQVGINKVFAEVLPSHKVA KVQELQNKGKKVAMVGDGVNDSPALAQADMGVAIGTGTDVAIEAADVVLI RNDLLDVVASIHLSKRTVRRIRINLVLALIYNLVGIPIAAGVFMPIGIVL QPWMGSAAMAASSVSVVLSSLQLKCYKKPDLERYEAQAHGHMKPLTASQV SVHIGMDDRWRDSPRATPWDQVSYVSQVSLSSLTSDKPSRHSAAADDDGD KWSLLLNGRDEEQYI Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Struktura
Protein ATP7B je transporter bakra P-tip ATPaza, sintetiziran kao membranski protein od 165 KDa u ćelijskoj liniji ljudskog hepatoma, i koji je 57% homologan sa pridruženim proteinom ATP7A Menkesove bolesti.
ATP7B se sastoji od nekoliko domena: Domen fosfataze (TGEA motiv Thr-Gly-Glu-Ala) Domen fosforilacije (DKTGT motiv Asp-Lys-Thr-Gly-Thr) Domen vezivanja ATP (Motiv TGDN) Domen vezivanja metala (šest motiva vezivanja bakra na N-terminalu u citosolu) Osam transmembranskih segmenata
CPC motiv (Cys-Pro-Cys) u transmembranskom segmentu 6 karakterizira protein kao transporter teškometalnih ATPaza.
Motiv vezivanja bakra također pokazuje visok afinitet prema drugim ionima prijelaznih metala kao što su cink Zn (II), kadmij Cd (II), zlato Au (III) i živa Hg (II). Međutim, bakar može smanjiti afinitet vezivanja cinka pri niskoj koncentraciji i dramatično povećati afinitet vezanja bakra sa povećanjem koncentracije, kako bi se osiguralo snažno vezivanje između motiva i bakra.
Kao P-tip ATPaza, ATP7B prolazi kroz autofosforilaciju, ključ konzerviraniog ostatka asparaginske kiseline (D) u motivu DKTGT. Vezivanje ATP-a za protein pokreće reakciju, a bakar se veže za transmembransko područje. Tada dolazi do fosforilacije u ostatku asparaginske kiseline u motivu DKTGT, sa oslobađanjem Cu. Zatim defosforilacija ostatka asparaginske kiseline oporavi protein, kako bi bio spreman za sljedeći transport.
Funkcija
Većina proteina ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži (TGN) hepatocita, što se razlikuje od njegovog homolognog proteina ATP7A. Mala količina ATP7B nalazi se u mozgu.
Kao protein koji prenosi bakar, jedna od glavnih funkcija je isporuka bakra enzimima ovisnim enzimima u Golgijevom aparatu (npr. holoceruloplazmin (CPN)).
U ljudskom tijelu, jetra ima važnu ulogu u regulaciji razine bakra, uključujući uklanjanje viška. ATP7B učestvuje u fiziološkom putu procesa uklanjanja bakra na dva načina: izlučivanjem bakra u plazmu i izlučivanje bakra u žuč.
Interakcije
ATOX1
ATP7B prima bakar iz citosolnog proteina antioksidansa 1 bakrarnog šaperona (ATOX1). Ovaj protein cilja ATP7B direktno u jetru radi transporta bakra. ATOX1 prenosi bakar iz citosola u domenu vezanja metala ATP7B koja kontrolira katalitičku aktivnost ATP7B.
Nekoliko mutacija u ATOX1 može blokirati bakarske puteve i uzrokovati Wilsonovu bolest.
GLRX
ATP7B stupa u interakciju sa glutaredoksinom-1 (GLRX). Naknadni transport promovira se smanjenjem intramolekulskih disulfidnih veza s GLRX katalizom.
Povezanost sa Wilsonovom bolešću Wilsonova bolest se javlja kada nakupljanje bakra unutar jetre uzrokuje mitohondrijska oštećenja i uništavanje ćelija i pokazuje simptome bolesti jetre. Tada gubitak izlučivanja bakra u žuči dovodi do sve veće koncentracije bakra u mokraći i uzrokuje probleme s bubrezima. Stoga simptomi Wilsonove bolesti mogu biti različiti, uključujući bolest bubrega i nervnu bolest. Glavni uzrok je kvar ATP7B s mutacijom jednog baznog para, delecijama, pomacima okvira, greške prerade u genu ATP7 . Također pogledajte ATP7A i Menkesova bolest ATOX1
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Wilson Disease or Hepatolenticular Degeneration
Kategorija:Integralni membranski proteini Kategorija:Transportni proteini Kategorija:Geni na hromosomu 13 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika