Koneksini (Cx) (TC# 1.A.24), proteini pukotinskih veza su strukturno povezani transmembranski proteini, koji se okupljaju i tvore međućelijske spojeve kpd kičmenjaka. Potpuno druga porodica proteina, ineksini, formira pukotinske veze u beskičmenjacima. Svaki pukotinski prostor sastoji se od dva hemikanala ili koneksona, koji se sastoji od homo– ili heteroheksamernih nizova koneksina, a konekson u jednoj plazmqmembrani pristaje jedan do drugog s koneksonom u membranama blisko susjednih ćelija. Hemikanal se sastoji od šest koneksinxskih podjedinica, od kojih se svaki sastoji od četiri transmembranske segmenta. Međućelijske veze pukotina bitni su za mnoge fiziološke procese, poput koordinirane depolarizacije srčanog mišića, pravilnog razvoja embriona i izvedenog odgovora u mikrovaskulaturi. Zato mutacije u genima koji kodiraju koneksin mogu dovesti do funkcionalnih i razvojnih abnormalnosti.
Nomenklatura Koneksini se obično imenuju prema njihovoj molekularnoj težini, npr. Cx26 je protein koneksina od 26 kDa. Konkurentna nomenklatura je sistem protein pukotinska veza, gdje se koneksini razvrstavaju po svojim α (GJA) i β (GJB) oblicima, s dodatnim koneksinima grupiranim u C, D i E grupe, iza kojih slijedi identifikacijski broj, npr GJA1 odgovara Cx43. Nakon glasanja na Gap Junction konferenciji (2007.) u Elsinoreu, zajednica se složila da koristi sistem nomenklature GJ za gene koji kodiraju koneksine, ali je željela zadržati nomenklaturu koneksina za kodirane proteine, koristeći težinu ljudskog proteina za numeriranje ortolognih proteina.
Struktura thumb|left|329x320px Koneksini sadrže četiri visoko uređena transmembranska segmenta (TMS), prvenstveno nestrukturirane C– i citoplazmatske završetke, citoplazmatsku petlju (CL) i dvije vanćelijske petlje, (EL-1) i (EL-2) . Koneksini su sastavljeni u grupama od po šest, kako bi formirali polukanale ili konekse, a dva hemikanala se zatim spajaju i tvore veznu pukotinu.
Dostupna je kristalna struktura veznog kanala s pukotinama koju je tvorio ljudski Cx26 (poznat i kao GJB2) rezolucije 3,5 Å. Mapa gustoće pokazala je dva polukanala koji se protežu kroz membranu i raspored četiri TMS-a od šest protomera, koji tvore svaki hemikanal. Hemikaneli imaju pozitivno nabijen citoplazmatski ulaz, lijevak, negativno nabijen transmembranski put i vanćelijsku šupljinu. Pore se sužavaju na lijevku, koji je formiran od šest amino-terminalnih spirala koje oblažu zid kanala, čime se određuje ograničenje veličine molekula na ulazu u kanal.
Porodica koneksinskih gena je raznovrsna, sa dvadeset jednim identificiranim članom u sekvenciranom ljudskom genomu i dvadeset u mišjem (od kojih je devetnaest ortolognih parova). Obično teže između 25 i 60 kDa i imaju prosječnu dužinu od 380 aminokiselina. Uočeno je da se različiti koneksini spajaju u homomerne i heteromerne spojeve, od kojih svaki može pokazivati različita funkcionalna svojstva, uključujući vodljivost pora, selektivnost veličine, selektivnost naboja, naponske i hemijske rešetke.
Biosinteza i internalizacija Izuzetan aspekt koneksina je to što imaju relativno kratak poluživot od samo nekoliko sati. Rezultat je prisutnost dinamičkog ciklusa, u kojem se koneksini sintetiziraju i zamjenjuju. Predloženo je da ovaj kratki životni vijek omogućava da se odvijaju preciznije regulirani fiziološki procesi, poput miometrije.
Funkcija Koneksinske pukotinske međućelijske veze nalaze se samo u kičmenjaka, dok je funkcionalno analogna (ali genetiki nepovezana) grupa proteina, ineksina, odgovorna za pukotinske veze u beskičmenjaka. Ineksinski ortolozi su također identificirani u razredu Chordata, ali više nisu sposobni stvarati pukotinske veze. Umjesto toga, kanali koje tvore ovi proteini (zvani paneksini) djeluju kao vrlo velike transmembranske pore koje povezuju unutar- i vanćelijske odjele.
Unutar centralnog nervnog sistema, međućelijske pukotonske veze obezbeđuju električne sprege između progenitornih ćelija, neurona i glijinih ćelija. Korištenjem specifičnog koneksina nokaut-miševa, studije su otkrile da je spajanje ćelija bitno za vizuelnu signalizaciju. U retini, nivoi ambijentnog svjetla utiču na međućelijske veze, osiguravajućih vanjskih kanala, prilagođavajući vizuelnu funkciju različitim svjetlosnim uvjetima. Međuelijskomom spregom upravlja nekoliko mehanizama, uključujući ekspresiju koneksina.
Decrock et al. raspravljali su o višerazinskoj platformi putem koje koneksini i paneksini mogu uticati na sljedeće ćelijske funkcije u tkivu: (1) spojni kanali koneksin-pukotina (GJC) omogućuju izravnu komunikaciju malih molekula u vezi ćelija-ćelija, (2) koneksinski hemikanali i kanali paneksina mogu pridonijeti do autokrine/parakrinih signalizacijskih puteva i (3) različiti strukturi domeni ovih proteina omogućavaju funkcije nezavisne od kanala, kao što je adhezija ćelija-ćelija, interakcije sa citoskeletom i aktivacija unutarćelijskih signalnih puteva. Dakle, koneksini i paneksini imaju višestruki doprinos razvoju mozga i specifičnim procesima u neuro-glio-vaskularnoj jedinici, uključujući sinapsnu transmisiju i plastičnost, signalizaciju glije, vazomotornu kontrolu i integritet krvno-moždane barijere u zrelom CNS-u.
Transportna reakcija Transportna reakcija koju kataliziraju koneksini je: Male molekule (citoplazma ćelije 1) ⇌ male molekule (citoplazma ćelije 2)
Ljudski koneksini i implikacije u bolesti Koneksin Gen Lokacija i funkcijaCx43GJA1Eksprimira se na površini vaskulature s aterosklerotskim plakom, a regulira se tokom ateroskleroze kod miševa. Može imati patološke efekte. Također se ispoljava između granulastnih ćelija, što je potrebno za proliferaciju. Normalno izražen u astrocitima, također otkriven u većini ljudskih astrocitoma i u astroglijinoj komponenti glioneuronskih tumora. To je ujedno i glavni srčani koneksin, koji se uglavnom nalazi u komosrom dijelu miokarda. Povezan s okulodentodigitnom displazijom.Cx46 GJA3Cx37 GJA4 Izaziva se u glatkim mišićima krvnih žila tokom koronarne arteriogeneze. Cx37 mutacije nisu smrtonosne. Formira rascjep između oocita i granulsstih ćelija i potreban je za preživljavanje oocita Cx40 GJA5 Selektivno se eksprimira u pretkomorskim miocitima. Odgovoran za posredovanje u koordiniranoj električnoj aktivaciji pretkomora.Cx33GJA6(GJA6P)Ljudski pseudogen Cx50 GJA8 Pukotinske veze između vodoravnih ćelija A-tipa u mrežnjači miša i kunića Cx59 GJA10Cx62 GJA10 Ljudski Cx62 usklađen je sa Cx57 (miša). Lokacija u vodoravnog B-ćelijskog tipa s aksonom u mrežnjačama kunića Cx32 GJB1Glavna komponenta perifernog mijelina. Mutacije u ljudskom genu uzrokuju X-vezanu Charcot-Marie-Toothovu bolest, nasljednu neuropatiju. U normalnom ljudskom mozgu CX32 izražen u neuronima i oligodendrocitima.Cx26 GJB2 Mutiran u Vohwinkelovom sindroma kao i u bolesti sidrom keratitis–ihtioza–gluhoća.Cx31 GJB3Može biti pridružen sa Erythrokeratodermia variabilis.Cx30.3 GJB4Fonseca et al. potvrdili su ekspresiju Cx30.3 u timocitima. Može biti povezana s Erythrokeratodermia variabilis.Cx31.1 GJB5Cx30 GJB6 Mutiran u Cloustonovom sindromu (hidrotska ektodermna displazija)Cx25 GJB7Cx45 GJC1/GJA7 Ljudske duktusne epitelne ćelije gušterače. Pretkomorsko-komorski čvor nodeCx47 GJC2/GJA12 Eksprimiran u pukotinskim vezama oligodentrocita Cx31.3 GJC3 Ljudski ortolog mišje Cx29. Nije poznato da stvaraju pukotinske veze.Cx36 GJD2/GJA9 Funkcija beta-ćelija gušterače, posreduje u oslobađanju insulina. Neuroni širom centralnog nervnog sistem, gdje sinhronizuju neuronske aktivnosti.Cx31.9 GJD3/GJC1Cx39GJD4Cx40.1 GJD4Cx23 GJE1 Pukotinske veze bitne su za mnoge fiziološke procese, poput koordinirane depolarizacije srčanog mišića, pravilnog embrionskog razvoja i provedenog odgovora u mikrovaskulaturi. Iz tog razloga, delecija ili mutacija različitih koneksinske izoforme proizvode karakteristične fenotipove i patološka stanja. Dok su mutacije u Cx43 uglavnom povezane s okulodentodigitalnom displazijom, mutacije Cx47 povezane su sa sličnom Pelizaeus-Merzbacherovom bolesti i limfedemom. Cx40 mutacije uglavnom su povezane s pretkomorskom fibrilacijom. Mutacije u Cx37 još nisu opisane, ali su polimorfizmi u genu Cx37 upleteni u razvoj arterijske bolesti..
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Proteinske porodice Kategorija:Membranski proteini Kategorija:Transmembranski proteini Kategorija:Transmembranski transporteri Kategorija:Transportni proteini Kategorija:Tntegralni membranski proteini