Osteoprotegerin (OPG), znan i kao inhibitorni faktor osteoklastogeneze (OCIF) ili član 11B natporodice receptora tumorske nekroze (TNFRSF11B), je citokinski receptor the tumorskog faktora nekroze (TNF), kodiran genom TNFRSF11B.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 401 aminokiselina, а molekulska težina 46.026 Da.
1020304050 MNNLLCCALVFLDISIKWTTQETFPPKYLHYDEETSHQLLCDKCPPGTYL KQHCTAKWKTVCAPCPDHYYTDSWHTSDECLYCSPVCKELQYVKQECNRT HNRVCECKEGRYLEIEFCLKHRSCPPGFGVVQAGTPERNTVCKRCPDGFF SNETSSKAPCRKHTNCSVFGLLLTQKGNATHDNICSGNSESTQKCGIDVT LCEEAFFRFAVPTKFTPNWLSVLVDNLPGTKVNAESVERIKRQHSSQEQT FQLLKLWKHQNKDQDIVKKIIQDIDLCENSVQRHIGHANLTFEQLRSLME SLPGKKVGAEDIEKTIKACKPSDQILKLLSLWRIKNGDQDTLKGLMHALK HSKTYHFPKTVTQSLKKTIRFLHSFTMYKLYQKLFLEMIGNQVQSVKISC L
Funkcija OPG ima važnu ulogu u metabolizmu kostiju kao receptor sonde za RANKL na osi RANK/RANKL/OPG, inhibirajući osteoklastogenezu i resorpciju kostiju. Također se pokazalo da OPG veže i inhibira TNF- povezani ligand koji izaziva apoptozu (TRAIL) i odgovoran je za izazivanje apoptoze u tumorima, inficiranim i mutiranim ćelijama.
OPG je prvi put otkriven kao novi protein koji se izlučuje TNFR-om i imao je ulogu u regulaciji gustoće kostiju, a kasnije i kao mamac-receptor za receptorski aktivator liganda kappa-B jedarnog faktora (RANKL). OPG se također veže za ligand induciran apoptozom, povezan s TNF-om (TRAIL) i inhibira TRAIL-om induciranu apoptozu specifičnih ćelija, uključujući tumorske. Ostali OPG ligandi uključuju sindekan-1, glikozaminoglikane, von Willebrandov faktor i Faktor VIII–von Willebrandov faktorski kompleks.
Utvrđeno je da OPG ima ulogu u rastu tumora i metastazama, bolesti srca, razvoju i signalizaciji imunskog sistema, mentalnog zdravlja,dijabetesa, i prevenciji preeklampsije i osteoporoze tokom trudnoća.
Biohemija
OPG se u velikoj mjeri eksprimira iz osteoblastne loze koštanih i epitelnih ćelija probavnog trakta, pluća, dojke i kože, vaskularnih endotelnih ćelija, kao i B– i dendritskih ćelija u imunskom sistemu.
OPG je topljivi glikoprotein koji se može naći ili kao monomer od 60 kDa ili kao dimer od 120 kDa, povezan disulfidnim vezama. Dimerizacija OPG-a neophodna je za RANK-inhibiciju RANKL-a, kako dimerizacija povećava afinitet OPG-a za RANKL (sa KD od 3 μM kao monomera, a na 10nM kao dimer). Kao monomer, OPG bi imao nedovoljan afinitet za RANKL da se takmiči sa RANK-om i efikasno suzbije interakcije RANK-RANKL.
Proteini OPG sastoje se od 380 aminokiselina koje tvore sedam funkcionalnih domena. Domeni 1-4 su N-terminalni, bogati cisteinom koji tokom vezivanja stupaju u interakciju sa RANKL-om. Domeni 5-6 su domeni smrti, koji doprinose dimerizaciji OPG-a. Domen 7 je C-terminalni heparin-vezujući domen koji završava cisteinom (Cys-400) sa također važnom ulogom u dimerizaciji OPG-a.
Izražavanje OPG-a može se regulirati IL-1β, 1α,25(OH)2D3, Wnt/β- signalizaciju katenina preko Wnt16, Wnt4 i Wnt3a TNFα i estrogena. Ekspresija OPG -a se takođe može povećati putem transkripcije, vezanjem DNK za estrogeni receptor α (ER-α) and TCF u promotorskoj regiji gena OPG.
Podregulacija OPG može uticati putem TGF-β1, PTH i metilacije DNK CpG-otoka u genu OPG.
Estrogen i regulacija OPG
Ekspresiju OPG -a u ćelijama loze osteoblasta jako reguliraju estrogeni, kao što je estradiol (E2). E2 transkripcijski regulira ekspresiju OPG-a, vezanjem estrogenih receptora (pretežno ER-α) na ćelijskim površinama osteoblasta. Kompleks E2-ERα zatim se translocira u ćelijsko jedro, gdje se veže element odgovora estrogena u promotorskoj regiji gena OPG, za povećanje regulacije transkripcije OPG-ove iRNK.
Estrogeni također mogu posttranskripcijski regulirati ekspresiju proteina OPG-a, supresijom mikroRNK (miRNK) miR-145. miR-145 veže mjesta vezanja miRNA u 3’UTR OPG transkripta iRNK i potiskuje translaciju proteina OPG. Estrogen veže svoj ER-β receptor na ćelijsku površinu, kako bi potisnuo mnoge miRNK, uključujući miR-145, blokirajući tako inhibiciju translacije OPG-ove iRNK.
Estrogen potiskuje osteoklastogenezu putem povećane ekspresije OPG-a u ćelijama loze osteoblasta. Androgeni, poput testosterona i DHT-a, također inhibiraju osteoklastogenezu, ali androgeni djeluju direktno preko androgenih receptora na prekursorske ćelije osteoklasta, bez uticaja na ekspresiju OPG -a u osfeoblastima. Nadalje, u nedostatku aromataza, enzima koji pretvaraju testosteron u estrogen, testosteron i DHT snižavaju ekspresiju OPG iRNK.
Metabolizam kostiju
Osovina RANK/RANKL/OPG jest kritičan put u održavanju simbioze između resorpcije kostiju osteoklastima i stvaranja kosti osteoblastima. RANKL oslobađa ćelije loze osteoblasta i vežu se za receptorski RANK na površini progenitora osteoklasta Vezanje RANK-RANKL aktivira put jedarnog faktora kappa B (NF-κB), što rezultira povećanom regulacijom jedarnog transkripcijskog faktora aktiviranih citoplazmatskih T-ćelija 1 (NFATc1). NFATc1 je glavni regulator za ekspresiju esencijalnih citokina tokom diferencijacije ćelija prekursora osteoklasta u zrele osteoklaste, u procesu poznatom kao osteoklastogeneza. Zreli osteoklasti zatim se vežu za kost, kroz čvrste spojeve i oslobađaju probavne enzime, kako bi resorbirali staru kost. Kako se kost resorbira, kolagen i minerali se oslobađaju u lokalno mikrookruženje, stvarajući tako prostor i minerale potrebne da osteoblasti polože novu kost. Kao receptor mamca za RANKL, OPG inhibira interakcije RANK-RANKL, čime se potiskuje osteoklastogeneza i resorpcija kostiju.
OPG je također receptor mamca za TRAIL, još jedan regulator osteoklastogeneze u prekursorskim ćelijama osteoklasta i autokrini signal za smrt zrelih ćelija osteoklasta. TRAIL inducira osteoklastogenezu, vezanjem za specifične TRAIL receptore na površinama prekursorskih osteoklasta, inducirajući signalizaciju TRAF6, aktiviranjem signalizaciju NF-κB i pojačavajući ekspresiju NFATc1. Tokom osteoklastogeneze različiti TRAIL receptori na promijenjenim ćelijskim površinama rezultira povećanjem učestalosti apoptoza, inducirajućih TRAIL receptora, eksprimiranih na zrelim osteoklastima. Kao receptor mamca i za RANKL i za TRAIL, OPG istodobno suzbija osteoklastogenezu, a istovremeno inhibira TRAIL-ovu induciranu smrt zrelih osteoklastnih ćelija. OPG ima jednako visok afinitet prema RANKL-u i TRAIL-u sugerirajući da je jednako učinkovit u induciranju osteoklastogeneze i inhibiranju apoptoze osteoklasta.
Bolesti Atrofijski nesrasli prijelomi Čini se da je normalno stanje ravnoteže koštanog metabolizma prisutno u pacijenata s atrofijskim nesraslim prijelomima, unatoč visokom serumskom OPG -u. Samo je OPG u serumu bio značajno veći u pacijenata u usporedbi s izliječenim i iscjeljujućim kontrolama (49).
Osteoporoza Osteoporoza je bolest kostiju uzrokovana povećanom stopom njihove resorpcije u odnosu na formiranje kostiju. Veća stopa resorpcije često je uzrokovana povećanom osteoklastogenezom i rezultira simptomima osteopenije, poput prekomjernog gubitka kostiju i niske mineralne gustoće kostiju.
Osteoporoza se često izaziva kod žena u menopauzama zbog smanjene razine estrogena, povezanog s iscrpljivanjem folikula jajnika koji oslobađaju hormone. Smanjenje nivoa estrogena dovodi do smanjenja ekspresije OPG-a i smanjene inhibicije RANKL-a. Stoga se RANKL može lakše vezati za RANK i uzrokovati povećanu osteoklastogenezu i resorpciju kostiju, što se javlja kod osteoporoze. Smanjeni estrogen čest je uzrok osteoporoze koji se može vidjeti u drugim stanjima, kao što su ovarijektomija, otkazivanje jajnika, anoreksija i hiperprolaktinemija.
Osteoblastna sinteza kosti se ne povećava kako bi se nadoknadila ubrzana resorpcija jer niži nivoi estrogena rezultiraju povećanom stopom apoptoza osteoblasta. Veća stopa resorpcije kostiju u odnosu na formiranje kosti dovodi do povećane poroznosti i niske mineralne gustoće kostiju osoba sa osteoporozom.
Kancer
Utvrđeno je da endotelne ćelijee tumora eksprimiraju veće razine OPG -a u usporedbi s normalnim. U kontaktu s tumorskim ćelijama, endotelne ispoljavaju veće razine OPG-a, kao odgovor na integrin αvβ3 ligaciju i stimulaciju NF-kB signalizacije.
Utvrđeno je da ekspresija OPG podstiče rast i preživljavanje tumora kroz stimuliranje vaskularizacije tumora i inhibiranje apoptoze izazvane TRAIL-om.
OPG je identificiran kao jedan od mnogih proangiogenih faktora uključenih u vaskularizaciju tumora. Tumoskar angiogeneza potrebna je za rast i kretanje tumora jer opskrbljuje tumor hranjivim tvarima i omogućava metastatskim ćelijama da uđu u krvotok. Kao receptor mamca za TRAIL, OPG također podstiče preživljavanje tumorskih ćelija, inhibiranjem TRAIL-inducirane apoptoze tumorskih ćelija.
Metastaze kostiju
Kost je uobičajeno mjesto metastaziranja u rakovima poput raka dojke, prostate i pluća. Kod osteolitskih koštanih metastaza, tumorske ćelije migriraju u kost i oslobađaju citokine poput proteina povezanog s paratiroidnim hormonom , IL-8 i PGE2. Ovi citokini djeluju na osteoblaste kako bi povećali RANKL i smanjili ekspresiju OPG-a što rezultira viškom koštane resorpcije. Tokom resorpcije, osteoklasti oslobađaju hranjive tvari kao što su faktori rasta i kalcij iz mineralizirane koštane matrice koja ima povoljno okruženje za proliferaciju i preživljavanje tumorskih ćelija.
Većina koštanih metastaza posljedica je osteolitskih lezija; međutim, rak prostate uzrokuje osteoblastne lezije koje karakterizira višak koštane formacije i velika gustoća kostiju. Rak prostate oslobađa citokine kao što je insulinoloki faktor rasta (IGF), endotelin-1, koštani morfogenetski proteini (BMP), sklerostin i Wnt, proteini koji djeluju na lokalnu kost da povećaju proliferaciju i aktivnost osteoblasta. Wnt proteini također djeluju na osteoblaste kako bi pojačali ekspresiju OPG-a putem signalizacije β-katenina i potisnuli osteoklastnu resorpciju kostiju.
Multipli mijelom
Višestruki mijelom je tip raka koji uključuje maligne plazmatske ćelije, zvane mijelomske ćelije, unutar koštane srži. Multzipli mijelom povezan je s osteolitskim koštanim lezijama jer su obično visoke razine OPG -a u koštanoj srži smanjene, što rezultira povećanom osteoklastnom apsorpcijom. Smanjeni OPG u multiplom mijelomu uzrokovan je supresijom oba konstitutivna transkripcijska OPG-a i citokina induciranih OPG-om TGF-β i Wnt. Osim toga, učinkovitost OPG-a u koštanoj srži otežana je multiplim mijelomom prekomjernim vezanjem za sindekan-1. OPG se veže za syndecan-1 na površini normalnih i višestrukih mijelomskih plazma stanica koje treba internalizirati i razgraditi. Međutim, višak proliferirajućih ćelija mijeloma rezultira pretjeranim vezanjem i inhibicijom OPG-a sindekanom-1. Istodobno, multipli mijelom povezan je s neobično visokim razinama faktora koji izazivaju osteoklastogenezu. Smanjena transkripcija OPG -a i povećana razgradnja proteina OPG–a, u kombinaciji s povećanom osteoklastogenezom, rezultiraju osteolitskim lezijama koje su karakteristične za multipli mijelom.
Otoskleroza Otoskleroza je poremećaj srednjeg uha, karakteriziran abnormalnim rastom kostiju u podnožju stapesa koji utiče na njegovu pokretljivost, što rezultira progresivnim gubitkom sluha. Polimorfizmi gena OPG c.9C > G i c.30+15C > pokazali su genetičku povezanost s OTSC-om u populaciji Indije i Tunisa. Neki od izvještaja pokazali su značajno smanjenu ili nedostajuću ekspresiju OPG -a u otosklerotnim tkivima, što bi moglo biti uzročni faktor za abnormalno remodeliranje kostiju tokom manifestacije bolesti.
Juvenilna Pagetova bolest
Ovo je rijetka autosomno recesivna bolest koja je povezana s mutacijama u ovom genu.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Porodica TNF receptora Kategorija:Geni na hromosomu 8 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika