Cereblon jest protein koji je kod ljudi kodiran genom CRBN sa hromosoma 3. Gen koji kodira cereblonski protein nalazi se na ljudskom hromozomu 3, na kratkom kraku na poziciji p26.3 od baznog para 3,190.676 do 3,221.394 bp. CRBN ortolozi su visoko konzervirani od biljaka do ljudi.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 442 aminokiseline, а molekulska težina 50.546 Da.
1020304050 MAGEGDQQDAAHNMGNHLPLLPAESEEEDEMEVEDQDSKEAKKPNIINFD TSLPTSHTYLGADMEEFHGRTLHDDDSCQVIPVLPQVMMILIPGQTLPLQ LFHPQEVSMVRNLIQKDRTFAVLAYSNVQEREAQFGTTAEIYAYREEQDF GIEIVKVKAIGRQRFKVLELRTQSDGIQQAKVQILPECVLPSTMSAVQLE SLNKCQIFPSKPVSREDQCSYKWWQKYQKRKFHCANLTSWPRWLYSLYDA ETLMDRIKKQLREWDENLKDDSLPSNPIDFSYRVAACLPIDDVLRIQLLK IGSAIQRLRCELDIMNKCTSLCCKQCQETEITTKNEIFSLSLCGPMAAYV NPHGYVHETLTVYKACNLNLIGRPSTEHSWFPGYAWTVAQCKICASHIGW KFTATKKDMSPQKFWGLTRSALLPTIPDTEDEISPDKVILCL
Funkcija
Ubikvitinacija i uloga u razvoju
Cereblon formira E3 ubikvitin-ligazni kompleks sa oštećenim DNK-vezujućim proteinom 1 (DDB1), kulinom-4A (CUL4A) i regulatorom kulina 1 (ROC1) . Ovaj kompleks ubikvitinira niz drugih proteina. Putem mehanizma koji nije u potpunosti razjašnjen, ova ubikvitinacija rezultira smanjenim nivoima faktora rasta fibroblasta 8 (FGF8) i faktora rasta fibroblasta 10 (FGF10). FGF8 zauzvrat regulira brojne razvojne procese, kao što su formiranje udova i slušnih vezikula. Konačni rezultat je da je ovaj kompleks ubikvitin-ligaze važan za izrastanje udova u embrionima.
U odsustvu cereblona, DDB1 formira kompleks sa DDB2 koji funkcioniše kao protein koji vezuje oštećenja DNK. Nadalje, cereblon i DDB2 se vezuju za DDB1 na konkurentski način.
Regulacija kalijskih kanala
Cereblon se vezuje za kalij-aktivirani kanal velike provodljivosti (KCNMA1) i regulira njegovu aktivnost. Štaviše, miševi kojima nedostaje ovaj kanal razvijaju neurološke poremećaje.
Klinički značaj
Urođene mahane
Lijek talidomid veže se za cereblon i mijenja supstrate koje može razgraditi, što dovodi do antiproliferativnog efekta na ćelije mijeloma i moguće teratogenih efekata na razvoj fetusa. Talidomid se koristio kao lijek za jutarnju mučninu od 1957. do 1961., ali je povučen s tržišta nakon što je otkriveno da uzrokuje urođene mahane. It is estimated that 10,000 to 20,000 children were affected. Međutim, ideja da je modulacija cereblona odgovorna za teratogenu aktivnost talidomida kod kokoši i zebrica dovedena je u sumnju zbog izvještaja iz 2013. da pomalidomid (potentniji analog talidomida) ne uzrokuje teratogene efekte kod ovih istih model sistema, iako se veže za cereblon jače od talidomida.
Intelektualna invalidnost
Mutacije u genu CRBN povezane su sa autosomnom recesivnom nesindromskom intelektualnom invalidnošću, vjerovatno kao posljedicom disregulacije kalcij-aktiviranih kalijumskih kanala u mozgu tokom razvoja.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 3 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika