Mitohhondrijska E3 ubkvitin protein-ligaza 1 (MUL1) jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom MUL sa hromosoma 1. Ovaj enzim nalazi se na vanjskoj mitohondrijskoj membrani, gdje reguliše morfologiju mitohondrija i apoptozu preko više puteva, uključujući Akt, JNK i NF-κB. Njegova proapopototska funkcija stoga ga implicira u rak i Parkinsonovu bolest.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 352 aminokiseline, a molekulska težina 39.800 Da.
1020304050 MESGGRPSLCQFILLGTTSVVTAALYSVYRQKARVSQELKGAKKVHLGED LKSILSEAPGKCVPYAVIEGAVRSVKETLNSQFVENCKGVIQRLTLQEHK MVWNRTTHLWNDCSKIIHQRTNTVPFDLVPHEDGVDVAVRVLKPLDSVDL GLETVYEKFHPSIQSFTDVIGHYISGERPKGIQETEEMLKVGATLTGVGE LVLDNNSVRLQPPKQGMQYYLSSQDFDSLLQRQESSVRLWKVLALVFGFA TCATLFFILRKQYLQRQERLRLKQMQEEFQEHEAQLLSRAKPEDRESLKS ACVVCLSSFKSCVFLECGHVCSCTECYRALPEPKKCPICRQAITRVIPLY NS
Struktura
Gen
Gen "MUL1" kodira jednu od E3 ubikvitin-ligaza. Ljudski gen MUL1 ima pet egzona i nalazi se na hromosomskom pojasu 1p36.12.
Protein
Ljudski protein mitohondrijska E3 ubikvitin proteinska ligaza 1 je veličine ~40 kDa i sastoji se od 352 aminokiseline. The calculated theoretical pI of this protein is 7.28. MUL1 sadrži prstenaste domene na svom N- i C-terminalu, oba eksprimirana u citosolu. C-terminalni domen RING- prsta je homolog onom u IAP članovima porodice i odgovoran za njegovu aktivnost E3-ligaza. Pored ovih prstenastih domena, predviđa se da MUL1 ima dva mitohondrijska transmembranska heliksa, pri čemu prvi domen služi kao primarno sidro za ostatak eksprimiranog proteina. Iako mu nedostaje konzervirani N-terminalni signalni peptid ili mitohondrijska ciljna sekvenca, zapaženo je da njegovi transmembranski domeni utiču na njegov promet i umetanje u mitohondrijsku membranu.
Funkcija Ovaj enzim pokazuje slabu aktivnost E3 ubikvitin-protein ligaze. E3 ubikvitin-ligaze prihvataju ubikvitin iz enzima koji konjugira ubikvitin E2 u obliku tioestera i zatim direktno prenose ubikvitin na ciljane supstrate. Može ubikvitinirati AKT1 preferencijalno na 'Lys-284', uključujući poliubikvitinaciju povezanu sa 'Lys-48' i čini se da je uključen u regulaciju Akt signalizacije ciljanjem fosforiliranog Akt do proteasomske degradacije. Apoptotska ćelija prolazi kroz strukturne promjene, uključujući skupljanje ćelije, vezikule plazmamembrane, jedarnu kondenzaciju i fragmentaciju DNK i jedra. Nakon toga, slijedi fragmentacija u apoptotska tijela koja se brzo uklanjaju fagociti, čime se sprječava upalni odgovor. To je način ćelijske smrti definiran karakterističnim morfološkim, biohemijskim i molekulskim promjenama. Prvo je opisano kao "nekroza skupljanja", a zatim je ovaj termin zamijenjen apoptozom kako bi se naglasila njegova uloga suprotna mitozama u kinetici tkiva. U kasnijim fazama apoptoze, cijela ćelija postaje fragmentirana, formirajući niz apoptotskih tijela ograničenih plazmamembranom koja sadrže jedarne i/ili citoplazmatske elemente. Ultrastrukturni izgled nekroza je sasvim drugačiji, a glavne karakteristike su oticanje mitohondrija, raspad plazmamembrane i ćelijska dezintegracija. Apoptoza se javlja u mnogim fiziološkim i patološkim procesima. Ima važnu ulogu tokom embrionskog razvoja kao programirana ćelijska smrt i prati niz normalnih involucijskih procesa u kojima služi kao mehanizam za uklanjanje "neželjenih" ćelija.
Iako je MUL1 visoko eksprimiran u većini ljudskih tkiva tokom normalnih uslova, otkriveno je da nedostaje u ćelijama raka koje potiču iz pluća, jetre, debelog crijeva i bubrega. Ovo zapažanje sugerira da antiapoptotski MUL1 služi kao supresor tumora i stoga je smanjen u ćelijama raka.
Eksperimenti na Drosophila i sistemima sisara otkrivaju da se MUL1 vezuje i ubikvitiniluje mitofuzin, što mu onda omogućava da indirektno reguliše PINK1/parkin put. Dakle, ovaj protein može spasiti fenotipove PINK1 ili parkin nokaut-miševa, što objašnjava zašto su uočene samo suptilne dopaminske neuronske degeneracije ili promjene morfologije mitohondrija. MUL1 je tada obećavajući terapeutski cilj za liječenje Parkinsonove bolesti. Mul1 je također impliciran kao modulator antivirusne signalizacije. MUL1 je lokaliziran u mitohondrijama gdje je u interakciji s mitohondrijskom antivirusnom signalizacijom i katalizira RIG-I posttranslacijske modifikacije koje inhibiraju RIG-I-ovisnu ćelijsku signalizaciju. Shodno tome, iscrpljivanje MUL1 potencira aktivnost β-reportera posredovanog jedarnim faktorom-kapa B (NF-κB) i interferonom (IFN). Štaviše, osiromašenje MUL1 pojačava antivirusni odgovor i povećava proupalne citokina nakon izazova sa RNK mimetskim poli I:C i Sendai virusom. Stoga se tvrdi da je MUL1 novi regulator antivirusnog odgovora ovisnog o receptoru sličnom RIG-I, koji inače funkcionira da ograniči upalu. Pored toga, kso regulator virusno-induciranje proizvodnje interferona i indukcije proupalnih citokina, za funkcije MUL1 smatra se da imaju mitohondrijske antivirusne signalne proteine za inhibiciju RIG-1-inducirane signalizacije i posredovanje u ćelijskom antivirusnom i upslnom odgovoru.
Interakcije Poznato je da MUL1 interakcije proteina reaguju sa: MUL1, DNM1L, TAK1, i Mitofuzin.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 1 Kategorija:Enzimi Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika