Superoksid-dismutaza Cu-Zn, poznata i kao superoksid-dismutaza 1 ili SOD1 jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom SOD1 sa hromosoma 21. SOD1 je jedna od tri ljudske superoksid-dismutaze. Uključen je u apoptoze i porodičnu amiotrofnnu lateralnu sklerozu.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 154 aminokiseline, a molekulska težina 15.936 Da.
1020304050 MATKAVCVLKGDGPVQGIINFEQKESNGPVKVWGSIKGLTEGLHGFHVHE FGDNTAGCTSAGPHFNPLSRKHGGPKDEERHVGDLGNVTADKDGVADVSI EDSVISLSGDHCIIGRTLVVHEKADDLGKGGNEESTKTGNAGSRLACGVI GIAQ
Struktura
SOD1 je 32 kDa-ski homodimer koji formira β-barel i sadrži unutarmolekulskuu disulfidnu vezu i bijezgarno Cu/Zn mjesto u svakoj podjedinici. Ovo Cu/Zn mjesto sadrži po ion bakra i cinka i odgovorno je za kataliziranje disproporcioniranja superoksida u vodik-peroksid i dikisik. Proces sazrijevanja ovog proteina je složen i nije u potpunosti shvaćen, uključujući selektivno vezivanje iona bakra i cinka, formiranje unutarpodjedinične disulfidne veze između Cys-57 i Cys-146 i dimerizaciju dvije podjedinice . Bakarni šaperon za Sod1 (CCS) olakšava inserciju bakra i oksidaciju disulfida. Iako se SOD1 sintetizira u citosolu i tamo može sazrijeti, dio eksprimiranog i još nezrelog SOD1 usmjerenog na mitohondrije mora biti umetnut u međumembranski prostor. Tamo formira disulfidnu vezu, iako ne metalizaciju, potrebnu za njegovo sazrevanje. Zreli protein je veoma stabilan, ali nestabilan u svojim oblicima bez metala i redukovanim disulfidom. Ovo se manifestira in vitro, jer gubitak metalnih iona dovodi do povećana agregacija SOD1, te u modelima bolesti, gdje je uočena niska metalizacija za nerastvorljivi SOD1. Štaviše, površinski izloženi redukovani cisteini mogli bi učestvovati u disulfidnom unakrsnom vezanju i, prema tome, agregaciji.
Funkcija
SOD1 veže ione bakra i cinka i jedna je od tri superoksid-dismutaza odgovornih za uništavanje slobodnih superoksidnih radikala u tijelu. Kodirani izozim je rastvorljivi citoplazmatski i mitohondrijski intermembranski prostorni protein, koji djeluje kao homodimer za pretvaranje prirodnih, ali štetnih, superoksidnih radikala u molekulski kisik i vodik-peroksid . Vodik-peroksid se tada može razgraditi drugim enzimom koji se zove katalaza.
Pretpostavlja se da SOD1 nalazi na vanjskoj mitohondrijskoj membrani (OMM), gdje bi se stvarali superoksidni anioni ili međumembranski prostor. Tačni mehanizmi za njegovu lokalizaciju ostaju nepoznati, ali njegovo agregiranje u OMM pripisuje se povezanosti sa BCL-2. SOD1 divljeg tipa pokazao je antiapoptotska svojstva u nervnim kulturama, dok je za mutantni SOD1 uočeno da promovira apoptoze u mitohondrijama kičmene moždine, ali ne i u mitohondrijama jetre, iako je podjednako eksprimiran u oba organa. Dva modela sugeriraju da SOD1 inhibira apoptozu interakcijom sa BCL-2 proteinima ili samim mitohondrijama.
Klinički značaj
Uloga u oksidativnom stresu
Najvažnije, SOD1 je ključan u oslobađanju reaktivnih vrsta kisika (ROS) tokom oksidativnog stresa usljed ishemijsko-reperfuzijske povrede, posebno u miokardu kao dio srčanog udara (takođe poznatog kao ishemijska srčana bolest). Ishemijska bolest srca, koja je posljedica okluzije jedne od glavnih koronarnih arterija, još uvijek je vodeći uzrok morbiditeta i smrtnosti u zapadnom društvu. Tokom reperfuzije ishemije, oslobađanje ROS značajno doprinosi oštećenju i smrti ćelije putem direktnog efekta, kao i putem apoptotskih signala. Poznato je da SOD1 ima kapacitet da ograniči štetne efekte ROS-a. Kao takav, SOD1 je važan zbog svojih kardioprotektivnih efekata. Osim toga, SOD1 je uključen u kardiozaštitu protiv ishemijsko-reperfuzijske ozljede, kao što je tokom ishemijskog predkondicioniranja srca. Iako je poznato da veliki nalet ROS-a dovodi do oštećenja ćelija, njegovo umjereno oslobađanje iz mitohondrija, koje se događa tokom nesmrtonosnih kratkih epizoda ishemije, može imati značajnu pokretačku ulogu u putevima transdukcije signala ishemijskog predkondicioniranja što dovodi do smanjenja oštećenje ćelije. Čak je uočeno da tokom ovog oslobađanja ROS-a, SOD1 ima važnu ulogu u regulaciji apoptotske signalizacije i ćelijske smrti.
U jednoj studiji, genske delecije su prijavljene u dva porodična slučaja keratokonusa. Miševi kojima nedostaje SOD1 imaju povećan gubitak mišićne mase povezan sa starenjem (sarkopenija), rani razvoj katarakta, degeneracija žute mrlje; javljaju se i involucija timusa, hepatoćelijski karcinom i skraćeni životni vijek.
Amiotrofna lateralna skleroza (Lou Gehrigova bolest)
Mutacije (preko 150 do danas identifikovanih) u ovom genu povezane su sa porodičnom amiotrofnom lateralnom sklerozom. However, several pieces of evidence also show that wild-type SOD1, under conditions of cellular stress, is implicated in a significant fraction of sporadic ALS cases, which represent 90% of ALS patients. Najčešće mutacije su A4V (u SAD) i H46R (Japan). Na Islandu je pronađen samo SOD1-G93S. Najproučavaniji ALS model miša je G93A. Za ovaj gen su prijavljene rijetke varijante transkripta.
Gotovo sve poznate mutacije SOD1 koje izazivaju ALS djeluju na dominantno način; jedna mutantna kopija gena SOD1 dovoljna je da izazove bolest. Tačan molekularni mehanizam (ili mehanizmi) pomoću kojih mutacije SOD1 uzrokuju bolest nisu poznati. Čini se da je to neka vrsta toksičnog povećanja funkcije, jer mnogi mutanti SOD1 povezani sa bolestima (uključujući G93A i A4V) zadržavaju enzimsku aktivnost, a Sod1 nokaut miševi ne razvijaju ALS (iako pokazuju jaka distalna motorna neuropatija zavisna od starosti).
ALS je neurodegenerativna bolest koju karakterizira selektivni gubitak motornih neuron akoji uzrokuje atrofiju mišića. DNK-oksidacijski proizvod 8-OHdG je dobro utvrđen marker oksidativnog oštećenja DNK. 8-OHdG akumulira se u mitohondriama kičmenih motornih neurona osoba s ALS-om. Kod transgenih ALS miševa koji nose mutantni gen SOD1, 8-OHdG akumulira se također u mitohondrijskoj DNK motornih neurona kičme. Ovi nalazi sugeriraju da oksidativno oštećenje mitohondrijske DNK motornih neurona zbog izmijenjenog SOD1 može biti značajan faktor u etiologiji ALS-a.
Mutacija A4V A4V (alanin na kodonu 4 promijenjen u valin) najčešća je mutacija koja uzrokuje ALS u populaciji SAD-a, s približno 50% pacijenata sa SOD1-ALS-om koji nosi mutaciju A4V. Otprilike 10% svih američkih porodičnih slučajeva ALS-a uzrokovano je heterozigotnim mutacijama A4V u SOD1. Mutacija se rijetko može naći izvan Amerike.
Nedavno je procijenjeno da se mutacija A4V dogodila prije 540 generacija (~12.000 godina). Haplotip koji oma mutaciju sugerira da je mutacija A4V nastala kod azijskih predaka autohtonih Amerikanaca, koji su do Amerike stigli kroz Beringov tjesnac.
A4V pripada mutantima sličnim WT. Pacijenti s A4V mutacijama pokazuju promjenjivu dob početka, ali ujednačeno vrlo brz tok bolesti, sa prosječnim preživljavanjem nakon početka od 1,4 godine (nasuprot 3–5 godina s drugim dominantnim SOD1 mutacijama, a u nekim slučajevima kao što je H46R, znatno duže). Ovo preživljavanje je znatno kraće od nemutantnog SOD1 povezanog ALS-a.
Mutacija H46R H46R (histidin na kodonu 46 promijenjen u arginin) je najčešća mutacija koja uzrokuje ALS u japanskoj populaciji, sa oko 40% pacijenata koji nose ovu mutaciju. H46R uzrokuje dubok gubitak vezivanja bakra u aktivnom mjestu SOD1 i, kao takav, H46R je enzimski neaktivan. Tok bolesti ove mutacije je izuzetno dug, sa tipskim vremenom od početka do smrti preko 15 godina.
Downov sindrom
Downov sindrom (DS) je uzrokovan triplikacijom hromosoma 21. Smatra se da je oksidativni stres važan osnovni faktor u patološkim promjenama povezanih sa DS. Čini se da je oksidativni stres posljedica umnožavanja i povećane ekspresije gena SOD1, koji se nalazi u hromosomu 21. Povećana ekspresija SOD1 vjerovatno uzrokuje povećanu proizvodnju vodik-peroksida, što dovodi do povećane ćelijske ozljede.
Utvrđeno je da su nivoi 8-OHdG u DNK osoba sa DS, izmjereni u pljuvački, značajno viši nego u kontrolnim grupama. Nivoi 8-OHdG također su povećani u bijelim krvnim zrncima (leukocitima) osoba sa DS u poređenju sa kontrolom. Ovi nalazi sugeriraju da oksidativno oštećenje DNK može dovesti do nekih kliničkih obilježja DS-a. Interakcije
Pokazano je da SOD1 ima interakcije sa CCS i Bcl-2.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Enzimi Kategorija:Bakarni enzimi Kategorija:Cinkovi enzimi Kategorija:Metaloproteini Kategorija:Oksidoreduktaze Kategorija:Proteomika