thumb|250px|Fosducin–transducin beta-gama kompleks. Beta i gama podjedinice G-proteina su prikazane plavom, odnosno crvenom bojom. thumb|180px|Gvanozin-difosfat
G-proteini, također poznati kao guanin-vezujući nukleotidi, su porodica proteina koji djeluju kao molekulski prekidač unutar ćelija, a uključeni su u prenošenje signala iz raznih stimulansa izvan ćelije u njenu unutrašnjost. Aktivnost im je regulrirana faktorima koji kontrolišu njihovu sposobnost da se vežu i hidroliziraju gvanozin-trifosfat (GTP) u gvanozin-difosfat (GDP). Uključeni su kada su vezani za GTP, a 'isključeni' kada su vezani za GDP. G proteini pripadaju većoj grupi enzima koji se nazivaju GTPaze.
Postoje dvije klase G-proteina. Prvi funkcioniše kao monomerne male GTPaze (mali G-proteini), a drugi kao heterotrimerni G-proteinski kompleksi. Posljednju klasu kompleksa čine alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinice. Osim toga, beta i gama podjedinice mogu formirati stabilan dimerni kompleks koji se naziva beta-gama kompleks .
Heterotrimerni G-proteini koji se nalaze unutar ćelije aktiviraju G-protein spregnuti receptor (GPCR) koji se protežu kroz ćelijsku membranu. Signalne molekule vezuju se za domen GPCR koji se nalazi izvan ćelije, a unutarćelijski GPCR domen tada zauzvrat aktivira određeni G protein. Pokazalo se da su neki GPCR u aktivnom stanju "prethodno spojeni" sa G-proteinima. G-protein aktivira kaskadu daljih signalnih događaja koji konačno rezultiraju promjenom ćelijske funkcije. G-protein povezani receptori i G-proteini koji djeluju zajedno, prenose signale iz mnogih hormona, neurotransmitera i drugih signalnih faktora. G-proteini regulišu metaboličke enzima, ionske kanale, transportne proteine i druge dijelove ćelijskih mehanizama, kontrolirajući transkripciju, motilitet, kontraktilnost i sekreciju, koji zauzvrat regulišu različite sistemske funkcije kao što su embriogeneza, učenje, pamćenje i homeostaza.
Historija G-proteini otkriveni su kada su Alfred G. Gilman i Martin Rodbell istraživali stimulaciju ćelija adrenalinom. Otkrili su da kada se adrenalin veže za receptor, receptor ne stimuliše enzime (unutar ćelije) direktno. Umjesto toga, receptor stimulira G-protein, koji zatim stimulira enzim. Primjer je adenilat-ciklaza, koja proizvodi drugoglasnički cAMP.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994, Illustrated Lecture. Za ovo otkriće dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu, 1994.Press Release: The Nobel Assembly at the Karolinska Institute decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1994 jointly to Alfred G. Gilman and Martin Rodbell for their discovery of "G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells". 10 October 1994
Nobelove nagrade dodijeljene su za mnoga postignuća u oblasti signalizacije pomoću G-proteina i GPCR-a. To uključuje antagoniste receptora, neurotransmitere, ponovno preuzimanje neurotransmitera, G-protein spregnuti receptor, G-proteine, drugi glasnik, enzime koji pokrećufosforilacije proteina, kao odgovor na cAMP i posljedične metaboličke procese kao što je glikogenoliza.
Istaknuti primjeri uključuju (hronološkim redoslijedom dodjele):
1947. Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Carl Cori, Gerty Cori i Bernardo Houssay, za njihovo otkriće kako se glikogen razlaže na glukozu i ponovo se sintetiše u tijelu, za upotrebu kao skladište i izvor energije. glikogenolizu stimulišu brojni hormoni i neurotransmiteri, uključujući adrenalin. 1970. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Julius Axelrod, Bernard Katz i Ulf von Euler za njihov rad na oslobađanju i ponovnom preuzimanju neurotransmitera. 1971. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Earl Sutherland za otkrivanje ključne uloge adenilat-ciklaze, koja proizvodi drugog glasnika cAMP. 1988. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: George H. Hitchings, Sir James Black i Gertrude Elion "za otkrića važnih principa za liječenje lijekovima" usmjerena na GPCR . 1992. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Edwin G. Krebs i Edmond H. Fischer za opisivanje kako reverzibilna fosforilacija funkcionira kao prekidač za aktiviranje proteina i za regulaciju različitih ćelijskih procesa, uključujući glikogenolizu. 1994. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Alfred G. Gilman i Martin Rodbell za njihovo otkriće "G-proteina i uloge ovih proteina u transdukciji ćelijskih signala".Press Release 2000. – Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Eric Kandel, Arvid Carlsson i Paul Greengard, za istraživanje neurotransmitera, kao što je dopamin, koji djeluju preko GPCR-a. 2004. Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu: Richard Axel i Linda B. Buck za njihov rad na olfaktornim receptorima spojenim s G-proteinom. 2012. – Nobelova nagrada za hemiju: Brian Kobilka i Robert Lefkowitz za njihov rad na funkciji GPCR-a.
Funkcija G-proteini su važne molekule transdukcije signala u ćelijama. "Kvar u funkcionisanju signalnih puteva GPCR-a G-protein spregnutih receptora uključen je u mnoge bolesti, kao što su dijabetes, sljepilo, alergije, depresije, kardiovaskularni defekti i određeni oblici karcinoma. Procjenjuje se da su GPCR oko 30% ćelijskih meta modernih lijekova". The human genome encodes roughly 800 G-protein spregnuti receptori, koji detektuju svjetlosne fotone, hormone, faktore rasta, lijekove i druge endogene ligande. Otprilike 150 GPCR-a pronađenih u ljudskom genomu još uvijek ima nepoznate funkcije.
Dok su G-proteini aktivirani G-protein-spregnuti receptori su inaktivirani RGS proteinima (za "regulatornu G-protein signalizaciju"). Receptori stimulišu GTP vezivanje (uključuju G-protein). RGS proteini stimulišu hidrolizu GTP-a (stvarajući GDP, čime se isključuje G-protein).
Raznolikost thumb|280px|Odnos sekvence između 18 ljudskih Gα proteina. Svi eukarioti koriste G-proteine za signalizaciju i evoluirala je njihova velika raznolikost. Naprimjer, kod ljudi kodira se 18 različitih Gα proteina, 5 Gβ i 12 Gγ proteina.
Signalizacija Termin G-protein može se odnositi na dvije različite porodice proteina. Heterotrimerni G-protein, koji se ponekad naziva i "veliki" G-protein, aktiviraju G-protein spregnute receptore i sastoje se od alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica. Mali G-proteini (20-25kDa) pripadaju natporodici Ras malih GTPaza. Ovi proteini su homologni s alfa (α) podjedinicom koja se nalazi u heterotrimerima, ali su u stvari monomerni, sastoje se od samo jedne jedinice. Međutim, kao i njihovi veći srodnici, oni također vezuju GTP i GDP i uključeni su u transdukciju signala.
Heterotrimerni
Različiti tipovi heterotrimernih G-proteina dijele zajednički mehanizam. Oni se aktiviraju kao odgovor na konformacijsku promjenu u GPCR-u, razmjenjujući GDP za GTP, i disocijaciju kako bi aktivirali druge proteine na određenom putu transdukcija signala. Specifični mehanizmi se, međutim, razlikuju između proteinima poređenih vrsta.
Mehanizam thumb|450px|Cikus aktivacije G-proteina (ružičasta) putem G-protein spregnutog receptora (GPCR, svijetloplava) koji prima ligand (crveni). Vezivanje liganda za GPCR (2) indukuje promjenu konformacije koja olakšava razmjenu GDP za GTP na α podjedinici heterotrimernog kompleksa (3–4). I GTP-vezani Gα u aktivnom obliku i oslobođeni Gβγ dimer mogu zatim nastaviti da stimulišu niz efektora (5). Kada se GTP na Gα hidrolizira u GDP (6) prvobitni receptor se obnavlja (1). G-proteini aktivirani receptorima vezani su za unutrašnju površinu ćelijske membrane. Sastoje se od Gα i usko povezanih podjedinica Gβγ. Postoje mnoge klase podjedinica Gα: Gsα (G stimulativna), Giα (G inhibitorna), G oα (G-ostali), Gq/11α i G12/13α su neki od primjera. Oni se različito ponašaju u prepoznavanju efektorske molekule, ali dijele sličan mehanizam aktivacije.
Aktivacija Kada ligand aktivira G-protein spregnuti receptor, inducira konformacijku promjenu u receptoru, koja omogućava receptoru da funkcionira kao faktor razmjene guaninskih nukleotida (GEF ) koji razmjenjuje BDP za GTP. GTP (ili GDP) je vezan za podjedinicu Gα po uobičajenom obrascu, na heterotrimernu GPCR aktivaciju. Ova razmjena pokreće disocijaciju podjedinice Gα (koja je vezana za GTP) od Gβγ dimera i receptora u cjelini. Međutim, počinju da se prihvataju modeli koji sugeriraju molekulsko preuređenje, reorganizaciju i prekompleksiranje efektorskih molekula. I Gα-GTP i Gβγ tada mogu aktivirati različite kaskade signala (ili drugoglasničke puteve) i efektorske proteine, dok je receptor u stanju da aktivira sledeći G-protein.
Terminacija Podjedinica Gα će na kraju hidrolizirati vezu GTP na GDP, svojom inherentnom enzimskom aktivnošću, omogućavajući joj da se ponovo poveže sa Gβγ i započinje novi ciklus. Grupa proteina koja se zove regulatori signalizacije G-proteina (RGS), djeluje kao GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), specifična je za podjedinice Gα. Ovi proteini ubrzavaju hidrolizu GTP u GDP, čime se prekida transducirani signal. U nekim slučajevima, efektor "sam" može imati unutrašnju GAP aktivnost, koja onda može pomoći da se deaktivira put. Ovo je tačno u slučaju fosfolipaze C-beta, koja ima GAP aktivnost unutar svoje C-terminalne regije. Ovo je alternativni oblik regulacije podjedinice Gα. Takvi Gα GAP-ovi nemaju katalitske ostatke (specifične aminokiselinske sekvence) za aktivaciju Gα proteina. Umjesto toga, djeluju tako što smanjuju potrebnu energiju aktivacije da bi se reakcija odigrala.
Specifični mehanizmi Gαs Gαs aktivira cAMP-ovisni put stimulirajući proizvodnju cAMP-a iz ATP. Ovo se postiže direktnom stimulacijom enzima povezanog sa membranskomom adenilat-ciklazom. cAMP tada može djelovati kao drugi glasnik koji dalje stupa u interakciju i aktivira protein-kinazu A (PKA). PKA može fosforilirati bezbroj nizvodnih ciljeva.
cAMP-ovisni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući:
ADH – Promovira zadržavanje vode u bubrezima (stvaraju magnoćelijske neurosekretorne ćelije stražnjeg režnja hipofize) GHRH – Stimulira sintezu i oslobađanje GH (somatotropne ćelije prednjeg režna hipofize) GHIH – Inhibira sintezu i oslobađanje GH (somatotropnih ćelija prednjeg režnja hipofize) CRH – Stimulira sintezu i oslobađanje ACTH (prednji režanj hipofize) ACTH – Stimulira sintezu i oslobađanje kortizola (zona fasciculata kore nadbubrežne žlijezde u nadbubrežnim žlijezdama) TSH – Stimulira sintezu i oslobađanje većine T4 (tireoidna žlijezda) LH – Stimulira sazrijevanje folikula i ovulacije kod žena ili proizvodnju testosterona i sprmatogenezu kod muškaraca FSH – Stimulira razvoj folikula kod žena ili spermatogenezu kod muškaraca PTH – Povećava nivoe kalcija u krvi. Ovo se postiže preko recepreceptora paratiroidnog hormona 1 (PTH1) u bubrezima i kostima, ili preko receptora paratiroidnog hormona 2 (PTH2) u centralnom nervnom sistemu, uključuljući i mozak, kao i kostima i bubrezima. Kalcitonin – Smanjuje nivoe kalcija u krvi (preko kalcitoninskog receptora u crijevima, kostima, bubrezima i mozgu) Glukagon – Stimulira razgradnju glikogena u jetri hCG – Promovira ćelijsku diferencijaciju i potencijalno je uključen u apoptoze. Epinefrin – oslobađa se iz srži nadbubrežnje žlijezde tokom stanja gladovanja, kada je tijelo pod metaboličkom prinudom. Pored glukagonskog djelovanja, stimulira i glikogenolizu.
Gαi Gαi inhibira proizvodnju cAMP-a iz ATP-a. npr. somatostatina, prostaglandina.
Gαq/11 Gαq/11 stimulira membranski vezanu fosfolipazu C beta, koja zatim cijepa PIP2 (a manji membranski fosfoinozitol) u dva sekundarna glasnika, IP3 i diacilglicerol (DAG). Inozitol-ovisni fosfolipidni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući: ADH (vazopresin/AVP) – Inducira sintezu i oslobađanje glukokortikoida (zona fasciculata kore nadbubrežne žlijezde); Izaziva vazokonstrikciju (V1 ćelije stražnjeg režnja hipofize) TRH – Inducira sintezu i oslobađanje TSH (Prednji režanj hipofize) TSH – Inducira sintezu i oslobađanje male količine T4 (tireoidna žlijezda)