HLA-DR je MHC klasa II receptor ćelijske površine kodiran kompleksom HLA na hromosomu 6, regija 6p21.31. Kompleks HLA-DR-a (Human Leukocitni Antigen – DR izotip) i peptida, dug uglavnom između devet i 30 aminokiselina , čini ligand za T-ćelijski receptor (TCR). HLA (ljudski leukocitni antigeni) su prvobitno definisani kao antigeni na površini ćelije koji posreduju bolest transplantata protiv domaćina. Identifikacija ovih antigena dovela je do većeg uspjeha i dugovječnosti u transplantaciji organa.
Antigeni koji su najodgovorniji za gubitak transplantata su HLA-DR (prvih šest mjeseci), HLA-B (prve dvije godine) i HLA-A (dugotrajno preživljavanje). Dobro podudaranje ovih antigena između domaćina i donora je najkritičnije za postizanje preživljavanja transplantata.
HLA-DR je također uključen u nekoliko autoimunskih stanja, podložnost bolestima i otpornost na bolesti. Takođe je blisko povezan sa HLA-DQ i ova veza često otežava rješavanje faktora koji je više uzročnik bolesti.
HLA-DR molekule se povećavaju kao odgovor na signalizaciju. U slučaju infekcija, peptid (kao što je peptid stafilokoknog enterotoksina I) je vezan za DR molekulu i predstavljen na nekoliko od velikog broja receptora T-ćelija koji se nalaze na T-pomoćnim ćelijama. Ove ćelije se zatim vezuju za antigene na površini B-ćelija, stimulišući proliferaciju B-ćelija.
Funkcija thumb|left|150px| Ilustracija DR receptora koji predstavlja antigen TCR na T-pomoćnoj ćeliji Primarna funkcija HLA-DR je da prezentira peptidne antigene, potencijalno stranog porijekla, imunskom sistemu u svrhu izazivanja ili supresije T-(pomoćnika)- ćelijske reakcije koje na kraju dovode do proizvodnje antitijela protiv istog peptidnog antigena. Ćelije koje prezemntiraju antigen (makrofagi, B-ćelije i dendritke ćelije) su ćelije u kojima se obično nalaze DR. Povećana količina DR 'antigena' na površini ćelije često je odgovor na stimulaciju, te je stoga DR također marker za imunsku stimulaciju.
Struktura HLA-DR je αβ heterodimer, receptor ćelijske površine, čija svaka podjedinica sadrži dva ekstracelularna domena, domen koji se proteže kroz membranu i citoplazmatski rep. I α i β lanci su usidreni u membrani. N-terminalni domen zrelog proteina formira alfa-heliks koji čini izloženi dio veznog žlijeba, C-terminalni citoplazmatski region je u interakciji sa drugim lancem, formirajući beta-list ispod žlijeba za vezivanje koji se proteže do ćelijske membrane. Većina peptidnih kontaktnih pozicija nalazi se u prvih 80 ostataka svakog lanca.
Genetika
Genetika HLA-DR je složena. HLA-DR je kodiran sa nekoliko lokusa i nekoliko 'gena' različitih funkcija na svakom lokusu. DR α-lanac je kodiran pomoću lokusa HLA-DRA. Za razliku od ostalih DR lokusa, funkcionalne varijacije u zrelim DRA genskim proizvodima su odsutne. (Napomena: vidi tabelu Broj varijantnih alela HLA-DR lokusa- smanjuje potencijalne funkcionalne kombinacije sa ~1400 na ~400 (tabela nije tačna jer se novi aleli neprestano dodaju; nisu svi novi aleli funkcionalne varijante zrelih podjedinica). + 28 (od 75): Najčešći DR-DQ haplotipovi kod Amerikanaca evropskog porijeklaDR DR-DQ DRDQ Frekvencija Serotip Haplotip B1 A1 B1 % DR1 DR1-DQ5 01:01 01:01 05:01 9. 1 01:02 01:01 05:01 1. 4 01:03 01:01 05:01 0. 5 DR3 DR3-DQ2 03:01 05:01 02:01 13. 1 DR4 DR4-DQ7 04:01 0300 03:01 5. 4 04:07 0300 03:01 0. 9DR4-DQ8 04:01 0300 03:02 5. 0 04:02 0300 03:02 1. 0 04:03 0300 03:02 0. 4 04:04 0300 03:02 3. 9 04:05 0300 03:02 0. 3 DR7 DR7-DQ2 07:01 02:01 02:02 11. 1 DR7-DQ9 07:01 02:01 03:03 3. 7 DR8 DR8-DQ4 08:01 04:01 04:02 2. 2 DR8-DQ7 08:03 06:01 03:01 0. 1 DR9 DR9-DQ9 09:01 0300 03:03 0. 8 DR10DR10-DQ5 10:01 01:04 05:01 0. 7 DR11 DR11-DQ7 11:01 05:05 03:01 5. 6 11:03 05:05 03:01 0. 3 11:04 05:05 03:01 2. 7 DR12 DR12-DQ7 12:01 05:05 03:01 1. 1 DR13 DR13-DQ6 13:01 01:03 06:03 5. 6 13:02 01:02 06:04 3. 4 13:02 01:02 06:09 0. 7DR13–DQ7 13:03 05:05 03:01 0. 7 DR14 DR14 – DQ5 14:01 01:04 05:03 2. 0 DR15 DR15-DQ6 15:01 01:02 06:02 14. 2 15:02 01:03 06:01 0. 7 DR16 DR16–DQ5 16:01 01:02 05:02 1. 0 right|240px|Ligand (stafilokokni enterotoksiin 1-C peptid:pkyvkqntlklat) unutar vezujućeg džepa u DR αβ101 DR β-lanac je kodiran sa četiri lokusa, međutim ne više od tri funkcionalna lokusa prisutna su u jednoj jedinki, a ne više od dva na jednom hromosomu. Ponekad osoba može imati samo dvije kopije istog lokusa, DRB1*. HLA-DRB1 lokus je sveprisutan i kodira veoma veliki broj funkcionalno varijabilnih genskih proizvoda (HLA-DR1 do HLA-DR17). HLA-DRB3 lokus kodira HLA-DR52 specifičnost, umjereno je varijabilan i promjenjivo je povezan sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB4 lokus kodira HLA-DR53 specifičnost, ima neke varijacije i povezan je sa određenim HLA-DRB1 tipovima. HLA-DRB5 lokus kodira HLA-DR51 specifičnost, koja je obično nepromjenjiva i povezana je sa HLA-DR2 tipovima. Povezivanje (vidi tabelu) DQA1 i DQB1 Neravnoteža veze postoji za mnoge DR-DQ tipove. Pitanja nomenklature. Neke starije studije mogu se odnositi na DR15 ili 16 kao DR2, a DQ5 i DQ6 kao DQ1, stoga se haplotip DR2-DQ1 obično odnosi na DR15-DQ6, ali se može odnositi na DR16-DQ5. DR5 se koristi za upućivanje na DR11 i DR12, u kom slučaju se može koristiti DQ3. U ovim slučajevima DQ3 se gotovo uvijek može protumačiti kao DQ7, ali DR5 je najčešće DR11, a rjeđe DR12. Slični problemi postoje za DR6 u odnosu na DR13 i DR14. DR6-DQ1 se može odnositi na DR13-DQ6 ili rjeđe DR14-DQ5, ali DR6-DQ3 ili DR6-DQ7 općenito se odnosi na DR13-DQ7. Čak i starija literatura ima zbunjujuće oznake. Gledajući promjenu povezanosti bolesti sa poboljšanim testiranjem, možemo vidjeti kako se nomenklatura HLA razvijala tokom vremena.
Broj alelnih varijanti lokusa HLA-DR HLA-DR HLA -A1 -B1 -B3 to -B51 Potencijalno Lokus # # # Kombinacije Aleli 3 463 74 1.635 Jedinstveni polipeptid 2 394 57 902 Kontaktna varijanta 1 ~300 ~30 ~330 1DRB3, DRB4, DRB5 kod ljudi su varijabilno prisutni
Evolucija i frekvencije alela Postoji visok nivo diverziteta alela kod HLA DRB1, drugi je nakon HLA-B lokusa po broju alelnih varijanti. Ova dva lokusa su sa najvećom stopom varijacije sekvence unutar ljudskog genoma. To znači da HLA-DRB1 brzo evoluira, mnogo brže od gotovo svih drugih lokusa koji kodiraju proteine. Velik dio varijacija kod HLA DRB1 javlja se na pozicijama kontakta peptida u žlijebu za vezivanje, kao rezultat toga mnogi aleli mijenjaju način na koji DR vezuje peptidne ligande i mijenja repertoar koji svaki receptor može vezati. To znači da je većina promjena funkcionalne prirode, te da su stoga pod selekcijom. U HLA regiji, geni su pod heterozigotnom ili balansirajućom selekcijom, iako se čini da su određeni aleli pod pozitivnom ili negativnom selekcijom, bilo u prošlosti ili sadašnjosti
HLA općenito evoluira putem procesa konverzija gena, što je oblik kratke udaljenosti ili 'neuspjele' genetička rekombinacija. Funkcionalni motivi u genima razmjenjuju se, kako bi se formirali novi aleli, a često i nove, funkcionalno različite DR izoforme. HLA-DR predstavlja ekstremni primjer ovoga. Istraživanje X-vezanih lokusa otkriva da je većina ljudskih lokusa podvrgnuta fiksaciji u posljednjih 600.000 godina, a diploidni lokusi su prošli značajan dio fiksacije u tom vremenskom periodu.
Nivo duboke divergencije na X-vezanim lokusima ukazuje da su lokusi bili blizu fiksacije ili fiksirani na kraju ljudskog populacijskog uskog grla prije 100.000 do 150.000 godina. HLA-DR lokus predstavlja veliki izuzetak od ovog zapažanja. Na osnovu distribucije glavnih grupacija u ljudskoj populaciji moguće je tvrditi da je više od deset glavnih varijanti preživjelo populacijski usko grlo. Ovo zapažanje podržano je konceptom koeficijenta heterozigotne selekcije koji djeluje na HLA-DR i na HLA-DRB1 lokusu u većoj mjeri u odnosu na HLA-DQB1 i HLA-DPB1 . Većina HLA alela prisutnih u ljudskoj populaciji može se objasniti konverzijom gena između ovih drevnih predačkih tipova, od kojih neki opstaju u postojećoj populaciji.
Serogrupe + Podstranice za DR serotipove Serotipovi HLA-DRB1 genskih proizvoda Podijeljeni antigeni HLA-DR1 HLA-DR2 HLA-DR15 HLA-DR16 HLA-DR3 HLA-DR17 HLA-DR18 HLA-DR4 HLA-DR5 HLA-DR11 HLA-DR12 HLA-DR6 HLA-DR13 HLA-DR14 HLA-DR7 HLA-DR8 HLA-DR9 HLA-DR10
Tabela ispod pruža veze do podstranica s informacijama o distribuciji, genetičkoj povezanost i povezanost bolesti za HLA-DR serogrupe.
Međulokusna veza DRB DRB1 je povezan sa drugim DRB lokusima na četiri načina.
+ Genetičko povezivanje DR1 za DR18, DR51, DR52 i DR53 non-DRB1 Vezani DRB1 antigeni antigens Antigeni Nijedan DR1 DR8 DR10 DR51 DR2 DR15 DR16 DR52 DR3 DR17 DR18 DR5 DR11 DR12 DR6 DR13 DR14 DR53 DR4 DR7 DR8 DR9
Reference
Dopunska literatura
External linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika 0 R Kategorija:MHC klasa II