Međuprostorni spojni protein alfa-1 (GJA1), poznat i kao koneksin 43' (GJA1) i Cx43, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom GJA1 sa hromosoma 6. Kao koneksin, GJA1 je komponenta uskih veza, koje omogućavaju spajanje praznina međićeliskih komunikacija (GJIC) između ćelija za regulaciju ćelijske smrti, proliferacije i diferencijacije. Kao rezultat svoje funkcije, GJA1 je uključen u mnoge biološke procese, uključujući kontrakciju mišića, embrionnski razvoj, upale i spermatogenezu, kao i bolesti, uključujući okulodentodigitalnu displaziju (ODDD), srčane malformacije i karcinom.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je of 382 aminokiseline, a molekulska težina 43 kDa.
1020304050 MGDWSALGKLLDKVQAYSTAGGKVWLSVLFIFRILLLGTAVESAWGDEQS AFRCNTQQPGCENVCYDKSFPISHVRFWVLQIIFVSVPTLLYLAHVFYVM RKEEKLNKKEEELKVAQTDGVNVDMHLKQIEIKKFKYGIEEHGKVKMRGG LLRTYIISILFKSIFEVAFLLIQWYIYGFSLSAVYTCKRDPCPHQVDCFL SRPTEKTIFIIFMLVVSLVSLALNIIELFYVFFKGVKDRVKGKSDPYHAT SGALSPAKDCGSQKYAYFNGCSSPTAPLSPMSPPGYKLVTGDRNNSSCRN YNKQASEQNWANYSAEQNRMGQAGSTISNSHAQPFDFPDDNQNSKKLAAG HELQPLAIVDQRPSSRASSRASSRPRPDDLEI
Struktura GJA1 je 43,0 kDa protein sastavljen od 382 aminokiseline. GJA1 sadrži dugi C-terminalni rep, [N-kraj|[N-terminalni]] domen i višestruke transmembranske domene. Protein prolazi kroz fosfolipidni dvosloj četiri puta, ostavljajući njegove C- i N-terminale izložene citoplazmi. C-terminalni rep sastoji se od 50 aminokiselina i uključuje posttranslacijski mosificirana mjesta, kao i mjesta vezivanja za transkripcijski faktor, citoskeletne elemente i ostale proteine. Kao posljedica toga, C-terminalni rep je centralan za funkcije kao što su regulacija pH vrijednosti i sklapanje kanala. Značajno je da je DNK regija "GJA1" gena koji kodira ovaj rep visoko konzervirana, što ukazuje da je ili otporan na mutacije ili postaje smrtonosan kada mutira. U međuvremenu, N-terminalni domen je uključen u prilazkanala i oligomerizaciju i stoga može kontrolirati prebacivanje između otvorenog i zatvorenog stanja kanala. Transmembranski domeni formiraju kanal spajanja jaza, dok vanćelijske petlje olakšavaju pravilno spajanje kanala. Štaviše, dvije vanćelijske petlje formiraju disulfidne veze koje stupaju u interakciju sa dva heksamera kako bi formirale potpuni kanal za spajanje mdeđuprostora.
Koneksin-43 interno ulazno mjesto ribosoma je RNK element prisutan u 5' UTR iRNK GJA1. Ovo interno mjesto ulaska ribosoma (IRES) omogućava nezavisno translatira tokom uslova kao što su toplotni šok i stres.
Funkcija thumb| Distribucija koneksina 43 u miokardu pacova (spojnice između kardiomiocita) Kao član porodice koneksina, GJA1 je komponenta uski spojevi, koji su međućelijski kanali koji povezuju susjedne ćelije, kako bi omogućili razmjenu molekula niske molekulske težine, kao što su mali ioni i sekundarni glasnici, za održavanje homeostaze.
GJA1 je najrašireniji koneksin i detektuje se u većini tipova ćelija. To je glavni protein u srčanim prazninama i navodno ima ključnu ulogu u sinhroniziranoj kontrakciji srca. Uprkos svojoj ključnoj ulozi u srcu i drugim vitalnim organima, GJA1 ima kratak poluživot (samo dva do četiri sata), što ukazuje na to da se protein svakodnevno podvrgava ćelijskom transportu u srcu i može biti u velikom obilju ili nadoknađen drugim koneksinima. GJA1 je također u velikoj mjeri uključen u embrionski razvoj. Naprimjer, uočeno je da transformirajući faktor rasta-beta 1 (TGF-β1) inducira ekspresiju GJA1 preko Smad i ERK1/2 signalnih puteva, što je rezultiralo diferencijacijom trofoblastnih ćelija u placenti.
Nadalje, GJA1 je eksprimiran u mnogim imunskim ćelijama, kao što su eozinofili i T-ćelije, gdje njegova funkcija spajanja jaza potiče sazrijevanje i aktivaciju ovih ćelija i, prema tome, unakrsna komunikacija neophodna za montiranje upalnog odgovora.
Osim toga, GJA1 se može naći u Leydigovim ćelijama i semenifernim tubulama između Sertolijevih ćelija i spermatogonija ili primarnih spermatocita, gdje ima ključnu ulogu u razvoju spermatogeneze i sjemenika, kontrolom čvrstih spojeva proteina u barijeri krvi i testisa. Iako je protein kanala, GJA1 takođe može obavljati funkcije nezavisne od kanala. U citoplazmi, protein reguliše mrežu mikrotubula i, prema tome, migraciju ćelija i polarnost. Ova funkcija je uočena u razvoju mozga i srca, kao i zarastanje rana u endotelnim ćelijama. GJA1 je također primećen da se lokalizuje u mitohondrijama, gde promoviše opstanak ćelija tako što reguliše unutrašnji apoptotski put tokom stanja zvanog oksidativni stres.
Klinički značaj Mutacije u ovom genu povezane su sa ODDD; kraniometafizna displazija; sindrom iznenadne smrti dojenčadi, koji je povezan sa srčanom aritmijom,Hallermann-Streiffovim sindromom i srčanim malformacijama, kao što je viscero-pretkomorska heterotaksija. Bilo je i nekoliko slučajeva prijavljenih gubitaka sluha i kožnih poremećaja koji nisu povezani sa ODDD-om. U konačnici, GJA1 ima nisku toleranciju na odstupanja od svoje originalne sekvence, sa mutacijama koje rezultiraju gubitkom ili dobijanjem funkcije kanala koje dovode do fenotipova bolesti. Paradoksalno je, međutim, da pacijenti sa nizom somatskih mutacija u GJA1 najčešće nemaju srčanu aritmije, iako je koneksin-43 najzastupljeniji protein koji formira pore uskih međućelijskih veza u kardiomiocitima i neophodan je za normalnu propagaciju akcijskog potencijala.
Značajno je da je ekspresija GJA1 povezana sa širokim spektrom karcinoma, uključujući rak nazofarinksa, meningiom, hemangiopericitom, tumor jetre, rak debelog crijeva, rak jednjaka, rak dojke, mezoteliom, glioblastom, rak pluća, adrenokorteksni tumor, rak bubrežnih ćelija, cerviksni karcinom, rak jajnika, rak endometrija, rak prostate, rak štitnjače i karcinom testisa. Smatralo se da njegova uloga u kontroli ćelijske pokretljivosti i polarnosti doprinosi razvoju raka i metastaza, iako može biti uključena i njegova uloga kao proteina spojnice međućelijskih veza. Štaviše, citoprotektivni efekti ovog proteina mogu promovirati preživljavanje tumorskih ćelija u radioterapijskim tretmanima, dok utišavanje njegovog gena povećava radioosjetljivost. Kao rezultat toga, GJA1 može poslužiti kao cilj za poboljšanje uspjeha radioterapijskog liječenja raka. Kao biomarker, GJA1 bi se također mogao koristiti za skrining mladih muškaraca na rizik od raka testisa.
Tiroidni hormon trijodtironin (T3) smanjuje ekspresiju GJA1. Pretpostavlja se da je ovo ključni mehanizam zašto je brzina provodljivosti u tkivu miokarda smanjena kod tireotoksikoza, čime se promoviše srčana aritmija.
Do sada, samo rotigaptid, antiaritmički lijek na bazi peptida, i njegovi derivat, kao što je danegaptid, su dosegli klinička ispitivanja za liječenje srčanih patologija povećanjem ekspresije GJA1. Alternativno, lijekovi mogu ciljati komplementarne koneksine, kao što je Cx40, koji funkcionišu slično kao GJA1. Međutim, oba pristupa i dalje zahtijevaju sistem za ciljanje oboljelog tkiva, kako bi se izbjeglo izazivanje razvojnih abnormalnosti na drugom mjestu. Dakle, efikasniji pristup podrazumijeva dizajniranje miRNK pomoću antisens oligonukleotida transfekcijama ili infekcijama da se uništi samo mutantna GJA1 iRNK, čime se omogućava ekspresija divljeg tipa GJA1 i zadržava normalan fenotip.
Interakcije Pokazalo se da protein međućelijskih veza, alfa 1 ima reakcije sa: Cx37, Cx40, Cx45, MAPK7, Kav-1, Protein čvrstog spoja 1 CSNK1D, i PTPmu (PTPRM).
Također pogledajte Koneksin Hipoplazijski sindrom lijevog srca
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Cis-regulatorni elementi RNK Kategorija:Koneksini Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika