interleukin 23, alfa podjedinica p19 Identifikatori Simbol IL23A NCBI gen 51561 HGNC 15488 RefSeq NM_016584 UniProt Q9NPF7 Ostali podaci Lokus Ljetopis 12 q13.13 Interleukin 23 (IL-23) je heterodimerni citokin sastavljen od IL-12B (IL-12p40) podjedinice (koja je zajednička s IL-12) i IL-23A (IL-23p19) podjedinice. IL-23 pripada porodici citokina IL-12. Funkcionalni receptor za IL-23 (IL-23 receptor) sastoji se od heterodimera između IL-12Rβ1 i IL-23R.
Otkriče IL-23 je otkriven 2000. od strane Roberta Kasteleina i saradnika na istraživačkom institutu DNAX, koristeći kombinaciju računarskih, biohemijskih i ćelijskih imunoloških pristupa.
Funkcija IL-23 je upalni citokin. Pokazano je da predstavlja ključni citokin za održavanje i širenje T pomoćmih ćelija tipa 17 (Th17 ćelija). Polarizaciju u Th17 fenotipu pokreću IL-6 i TGF-β, koji aktiviraju transkripcijski faktor Th17 ćelija RORγt. IL-23 stabilizira RORγt i na taj način omogućava Th17 ćelijama da oslobađaju svoje efektorske citokine, poput IL-17, IL-21, IL-22 i GM-CSF, koji posreduju u zaštiti od vanćelijskih gljivica i bakterija te učestvuju u imunološkoj zaštiti barijera. Slični efekti koje IL-23 ima na Th17 ćelije opisani su i za limfoidne ćelije prirodne imunosti tipa 3, koje aktivno luče Th17 citokine nakon stimulacije IL-23. NK ćelije također izražavaju IL-23 receptor. One odgovaraju povećanim lučenjem interferona-γ i pojačanom ćelijskom citotoksičnošću posredovanom antitijelima. IL-23 također inducira proliferaciju memorijskih CD4 T-ćelija (ali ne i naivnih T-ćelija). Pored svojih proinflamatornih efekata, IL-23 potiče i angiogenezu.
IL-23 se uglavnom izlučuje od strane aktiviranih dendritičnih ćelija, makrofaga ili monocita. Ćelije prirodne imunosti i γδ T-ćelije također proizvode IL-23. B-ćelije proizvode IL-23 putem signalizacije receptora za B ćelijski antigen. Njegova sekrecija se stimuliše antigenom koji prepoznaje receptor za prepoznavanje obrazaca (pattern recognition receptor). Neravnoteža i povišeni nivoi IL-23 povezuju se s autoimunim bolestima i tumorom, zbog čega je on cilj terapijskog istraživanja. Ekspresiju IL-23 od strane dendritičnih ćelija dodatno inducira timusni stromalni limfopoetin (TSLP), proalergijski citokin koji luče keratinociti, a koji je povišen u psorijatičnim lezijama. U patogenezi psorijaze, dermalne dendritične ćelije bivaju stimulisane da oslobađaju IL-23 putem nociceptivnih neurona. IL-23 je takođe povišen tokom bakterijskog meningitisa, što dovodi do disregulacije epitela i upale.
Makrofagi izvedeni iz monocita stimulisani Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis predstavljaju jedan od izvora IL-23, te stoga goveda oboljela od Johneove bolesti imaju povišen nivo IL-23.
Prije otkrića IL-23, IL-12 je bio predložen kao ključni posrednik upale u mišjim modelima inflamacije. Međutim, mnoge studije koje su imale za cilj procjenu uloge IL-12 putem farmakološke blokade bile su usmjerene na IL-12B, te stoga nisu bile toliko specifične kao što se mislilo. Studije koje su blokirale funkciju IL-12A nisu dale iste rezultate kao one usmjerene na IL-12B, što bi se očekivalo da su obje podjedinice bile dio isključivo IL-12.
Otkriće dodatnog mogućeg vezujućeg partnera za IL-12B dovelo je do ponovne procjene uloge IL-12. Studije na eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu, mišjem modelu multiple skleroze, pokazale su da je IL-23 odgovoran za uočenu upalu, a ne IL-12 kao što se ranije smatralo. Naknadno je pokazano da IL-23 podstiče razvoj upale u brojnim drugim modelima imunopatologije u kojima je prethodno bio impliciran IL-12, uključujući modele artritisa, upale crijeva i psorijaze. Niske koncentracije IL-23 podržavaju rast tumora pluća, dok visoke koncentracije inhibiraju proliferaciju ćelija karcinoma pluća. IL-23 i IL-23R su identifikovani u serumu pacijenata s nemikroćelijskim karcinomom pluća i predloženi su kao prognostički serumski markeri. IL-23 također može podsticati napredovanje kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroskleroza, hipertenzija, disekcija aorte, hipertrofija srca, infarkt miokarda i akutna povreda srca. U mozgu, IL-23 može aktivirati γδ T ćelije da povećaju izražavanje IL-17, što doprinosi upalnom odgovoru i time igra ključnu ulogu u sekundarnoj povredi mozga nakon spontane intrakranijalne hemoragije.
Monoklonski antitijelni lijekovi IL-23 je jedan od terapijskih ciljeva u liječenju upalnih bolesti. Blokiranje IL-23 može usporiti kliničke manifestacije psorijaze, indirektno utičući na Th17 imunološki odgovor i proizvodnju IL-17. Ustekinumab, monoklonsko antitijelo usmjereno protiv ovog citokina, koristi se za liječenje određenih autoimunih stanja. Guselkumab je drugo monoklonsko antitijelo protiv IL-23. Ixekizumab, antagonist IL-17A, pokazao je brži početak djelovanja u liječenju psorijaze u poređenju s tildrakizumabom ili risankizumabom, koji su inhibitori p19 podjedinice IL-23. Međutim, pokazano je da guselkumab i risankizumab daju najbolje rezultate u liječenju psorijaze. Adnectin-2 se veže za IL-23 i takmiči se s IL-23–IL-23R vezivanjem.
Signalizacija IL-23 Heterodimer IL-23 se veže za receptorni kompleks: p19 podjedinica se veže za IL-23R, dok se p40 podjedinica veže za IL-12RB1. Vezivanje za receptor dovodi do regrutacije Janus kinaze 2 (JAK2) i tirozin kinaze 2 (TYK2). JAK2 i TYK2 prenose signal i fosforilišu STAT3 i STAT4. STAT proteini dimerizuju i aktiviraju transkripciju ciljnih gena u jedru. STAT3 je odgovoran za ključne karakteristike razvoja Th17 ćelija, kao što su ekspresija RORγt i transkripcija Th17 citokina.
Reference
Kategorija:Imunologija Kategorija:Imunološki sistem Kategorija:Ćelijska signalizacija Kategorija:Autoimune bolesti Kategorija:Interleukini Kategorija:Geni na hromosomu 5 Kategorija:Geni na hromosomu 12