pretvarač signala i aktivator transkripcije 5B STAT5B Identifikatori Simbol STAT5B NCBI gen 6777 HGNC 11367 OMIM 604260 RefSeq NM_012448 UniProt P51692 Ostali podaci Lokus Kr. 17 q11.2 Prenosilac signala i aktivator transkripcije 5 (STAT5) odnosi se na dva veoma slična proteina, STAT5A i STAT5B, koji su dio porodice STAT proteina koja broji sedam članova. Iako su STAT5A i STAT5B kodirani različitim genima, ovi proteini su 90% identični na nivou aminokiselina. STAT5 proteini učestvuju u citosolnoj signalizaciji i u posredovanju ekspresije specifičnih gena. Pokazano je da je abnormalna aktivnost STAT5 proteina usko povezana s velikim brojem ljudskih karcinoma, a suzbijanje te abnormalne aktivnosti predstavlja aktivno područje istraživanja u medicinskoj hemiji.
Aktivacija i funkcija Da bi STAT5 proteini bili funkcionalni, prvo moraju biti aktivirani. Ovu aktivaciju sprovode kinaze koje su povezane s transmembranskim receptorima.
Vezivanjem liganda za ove transmembranske receptore na vanjskoj strani ćelije dolazi do aktivacije kinaza. Aktivirane kinaze dodaju fosfatnu grupu na specifični tirozin ostatak na receptoru. STAT5 se zatim veže za te fosforilirane tirozin ostatke pomoću svog SH2 domena (STAT domeni prikazani su ispod). Vezani STAT5 se zatim fosforilira od strane kinaze, pri čemu se fosforilacija događa na određenim tirozin ostacima na C-terminalnom dijelu proteina. Fosforilacija uzrokuje da se STAT5 disocira (odvoji) od receptora. Fosforilirani STAT5 zatim formira homodimere, STAT5-STAT5, ili heterodimere, STAT5-STATX, s drugim STAT proteinima. SH2 domeni STAT5 proteina ponovo se koriste za ovu dimerizaciju. STAT5 može također formirati homotetramere, obično u saradnji s histonskom metiltransferazom EZH2, i tada djeluje kao transkripcijski represor.
lijevo|mini|300x300piksel|Aktivacija STAT5. U prikazanom putu aktivacije s lijeve strane, ligand koji učestvuje je citokin, a specifična kinaza odgovorna za aktivaciju je JAK. Dimerizirani STAT5 predstavlja aktivni oblik proteina, koji je spreman za translokaciju u jedro.
Kada se nađu u jedru, dimeri se vežu za STAT5 odgovorene elemente, pokrećući transkripciju specifičnih skupina gena. Povećana ekspresija gena posredovana STAT5 dimerima je zabilježena za gene koji su uključeni u:
Kontrolisani rast i dioba ćelija, odnosno proliferacija ćelija Programirana ćelijska smrt, odnosno apoptoza Specijalizacija ćelija, odnosno diferencijacija Upala (inflamacija)
Aktivirani STAT5 dimeri su, međutim, kratkotrajni i brzo se deaktiviraju. Deaktivacija može biti sprovedena direktnim putem, uklanjanjem fosfatnih grupa pomoću fosfataza kao što su, na primjer, PIAS ili SHP-2, ili indirektnim putem, koji uključuje smanjenje citokinske signalizacije.
STAT5 i rak Utvrđeno je da je STAT5 u ćelijama raka konstantno fosforiliran, što znači da je protein uvijek prisutan u svom aktivnom obliku. Ova stalna aktivacija nastaje ili usljed mutacija ili usljed nepravilne ekspresije ćelijske signalizacije, što rezultira lošom regulacijom ili potpunim izostankom kontrole aktivacije transkripcije gena pod utjecajem STAT5. To dovodi do stalne i pojačane ekspresije tih gena. Na primjer, mutacije mogu dovesti do povećane ekspresije anti-apoptotičkih gena, čiji proizvodi aktivno sprječavaju ćelijsku smrt. Konstantno prisustvo ovih proizvoda očuvava ćeliju i pored toga što je postala kancerogena, što na kraju može dovesti do maligniteta ćelije.
Pristupi liječenju Pokušaji liječenja ćelija raka sa stalno fosforiliranim STAT5 uključivali su i indirektnu i direktnu inhibiciju aktivnosti STAT5. Iako je više istraživanja urađeno na indirektnoj inhibiciji, ovaj pristup može dovesti do povećane toksičnosti u ćelijama, kao i do nespecifičnih efekata, koje je bolje kontrolisati direktnom inhibicijom.
Indirektna inhibicija cilja kinaze povezane sa STAT5 ili proteaze koje izvršavaju terminalnu truncaciju proteina. Različiti inhibitori su dizajnirani da ciljaju različite kinaze:
Inhibicija BCR/ABL predstavlja osnovu djelovanja lijekova poput imatiniba. Inhibicija FLT3 se sprovodi lijekovima kao što je lestaurtinib. Inhibicija JAK2 se postiže lijekom CYT387, koji je bio uspješan u prekliničkim ispitivanjima i trenutno je u fazi kliničkih ispitivanja.
desno|mini|Domene STAT proteina Direktna inhibicija aktivnosti STAT5 koristi male molekule inhibitora koje sprječavaju pravilno vezivanje STAT5 za DNK ili ometaju pravilnu dimerizaciju. Inhibicija vezivanja za DNK ostvaruje se primjenom RNK interferencije, antisens oligodeoksinukleotida i kratkih hairpin RNK. S druge strane, inhibicija pravilne dimerizacije postiže se korištenjem malih molekula koje ciljaju SH2 domen. Nedavna istraživanja u razvoju lijekova u ovoj oblasti pokazala su se posebno efikasnim.
Reference
Kategorija:Transdukcija signala Kategorija:Transkripcijski faktori Kategorija:Proteini Kategorija:Imunološki sistem Kategorija:Ekspresija gena