Pravilo Lipinskog, poznato i kao Pfizerovo ili samo pravilo broja pet, jest opće pravilo za procjenu sličnosti lijeku ili određivanje ima li hemijski spoj s određenom farmakološkom ili biološkom aktivnošću hemijska svojstva i fizička svojstva koja bi ga vjerovatno učinila oralno aktivnim lijekom kod ljudi. Formulisao ga je Christopher A. Lipinski 1997. na osnovu zapažanja da su većina oralno primijenjenih lijekova relativno male i umjereno lipofilne molekule.
Pravilo opisuje molekulska svojstva važna za farmakokinetiku lijeka u ljudskom tijelu, uključujući njegovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje ("ADME"). Međutim, pravilo ne predviđa je li spoj farmakološki aktivan.
Važno je imati na umu ovo pravilo tokom otkrivanja lijekova, kada se farmakološki aktivna vodeća struktura postepeno optimizuje kako bi se povećala aktivnost i selektivnost spoja, kao i kako bi se osiguralo da se fizičko-hemijska svojstva slična lijeku održavaju kako je opisano pravilom Lipinskog. Lijekovi kandidati koji su u skladu s RO5 imaju tendenciju da imaju niže stope osipanja tokom kliničkih ispitivanja i stoga imaju veću šansu da dođu na tržište. thumb|Omeprazol je popularan lijek koji se pridržava pravila Lipinskog
Neki autori kritikovali su ovo pravilo zbog implicitne pretpostavke da je pasivna difuzija jedini važan mehanizam za ulazak lijekova u ćelije, ignorišući ulogu transportera. Naprimjer, O'Hagan i koautori su napisali sljedeće:Ovo poznato "pravilo pet" bilo je veoma utjecajno u tom pogledu, ali ga samo 50% oralno primijenjenih novih hemijskih entiteta zapravo poštuje.
Studije su također pokazale da neki prirodni proizvodi krše hemijska pravila koja se koriste u filterima Lipinskog, kao što su makrolidi i peptidi.
Komponente pravila Pravilo navodi da, generalno, oralno aktivni lijek nema više od jednog kršenja sljedećih kriterija: Ne više od pet donora vodikove veze (ukupan broj veza dušik–vodik i kisik–vodik) Ne više od 10 akceptora vodikove veze (svi atomi dušika ili kisika) molekularna masa manja od 500 daltona Izračunati koeficijent particije oktanol-voda (Clog P) koji ne prelazi 5.
Treba imati na umu da su svi brojevi višekratnici broja pet, što je i porijeklo naziva pravila. Kao i kod mnogih drugih empirijskog općeg pravila, kao što su Baldwinova pravila za zatvaranje prstena, postoje mnogi izuzeci.
Varijante U pokušaju da se poboljšaju predviđanja sličnosti lijeku pravila su dovela do mnogih proširenja, naprimjer, do Ghoseovog filtera: Koeficijent particije P u rasponu od -0,4 do +5,6 Molarna refraktivnost od 40 do 130 Molekularna težina od 180 do 480 Broj atoma od 20 do 70 (uključuje donore H-veza [npr. OH i NH] i akceptore H-veza [npr. Ns i Os]) Veberovo pravilo dodatno dovodi u pitanje granicu molekulske težine od 500. Utvrđeno je da polarna površina i broj rotirajućih veza bolje razlikuju spojeve koji su oralno aktivni od onih koji to nisu za veliki skup podataka spojeva. Posebno, za spojeve koji ispunjavaju samo dva kriterija: 10 ili manje rotirajućih veza i Polarna površina ne veća od 140 Å2 predviđa se da imaju dobru oralnu bioraspoloživost.
Slično vodećem Tokom otkrivanja lijekova lipofilnost i molekularna težina često se povećavaju kako bi se poboljšali afinitet i selektivnost kandidata za lijek. Stoga je često teško održati sličnost lijeku (tj. usklađenost s RO5) tokom optimizacije pogotka i vodećeg rezultata. Stoga je predloženo da članovi hemijskih biblioteka iz kojih se otkrivaju pogoci budu pristrani prema nižoj molekulskoj težini i lipofilnosti kako bi medicinski hemičari imali lakše vrijeme u isporuci optimiziranih kandidata za razvoj lijekova koji su također slični lijekovima. Stoga je pravilo broja pet preinačeno na pravilo broja tri (RO3) za definiranje vodećih spojeva. Spoj koji je u skladu s pravilom broja tri definisan je kao onaj koji ima: koeficijent raspodjele oktanol-voda P ne veći od tri molekularna masa manja od 300 daltona ne više od tri vodikove veze donora ne više od tri vodikove veze akceptora ne više od tri rotirajuće veze
Također pogledajte Sistem klasifikacije biofarmaceutike Hemijska struktura Otkrivanje potencijalnih klijenata na osnovu fragmenata QSAR
Reference
Vanjski linkovi Free online calculations of Hydrogen bond donor/acceptor, mass and logP using ChemAxon's Marvin and Calculator Plugins – requires Java Calculation of Druglikeness – requires Java
Kategorija:Medicinska hemija Kategorija:Razvoj lijekova Kategorija:Hemijska informatika Kategorija:Otkrivanje lijekova Kategorija:Opća pravila