De novo mutacija je novonastala mutacija u pojedinačnom organizmu. Može se javiti u gametogenezi zbog mutacije germinativne linije kod roditelja ili kao postzigotna mutacija.

Tipovi

Jednonukleotidni polimorfizam Jednonukleotidni polimorfizmi nastaju kada se jedna nukleotidna baza promijeni unutar sekvence DNK. Oni su jedan od najčešćih oblika/izvora genetičke varijacije i nastaju kada se jedna nukleobaza zamijeni drugom. U ovoj kategoriji postoje: tačkasta, tiha, misensna i nonsens mutacija Tiha mutacija Tiha mutacija nastaje kada promjena u nukleotidnoj sekvenci ne dovodi do promjene u proteinskom produktu. To je vjerovatno zbog promjene u 3. kodiranju koja uzrokuje redundanciju. Naprimjer, kodon CUA je mutiran u CUG; koji i dalje kodira za leucin, stoga ne utiče na funkciju proteina. Čak i ako tihe mutacije ne utiču na ukupnu funkciju proteina, one se i dalje smatraju de novo ako su nastale spontano, što je obično slučaj u individualnom genomu. Misens mutacija Misens mutacija javlja se kada promjena jednog nukleotida dovodi do zamjene jedne aminokiseline drugom. U zavisnosti od značaja položaja, misense mutacija može biti korisna ili štetna.

Nonsens mutacija Nonsens mutacija uzrokuje preuranjeni stop kodon u nukleotidnoj sekvenci, što dovodi do prekida sinteze proteina za taj transkript. De novo besmislene mutacije često rezultiraju genetičkim poremećajima ili teškim razvojnim stanjima. Uobičajen primjer de novo besmislene mutacije javlja se u CFTR genu, što potencijalno dovodi do cistaste fibroze. U suštini, ono što se dešava je da uzrokuje prekid proizvodnje CFTR proteina, što dovodi do nakupljanja sluzi u organima. Najčešća besmislena mutacija u CFTR-u je delta F508, ali mogu postojati i druge. Ovo se obično dešava unutar germinativne linije ili rano u embrionskom razvoju.

Indeli (insercija/delecija) Indeli su genetičke mutacije koje se sastoje od dvije kategorije, insercija i delecija. Insercije su kada se doda jedan ili više nukleotida, dok su delecije kada se jedan ili više nukleotida ukloni iz sekvence.

Iako je slična, mutacija pomjeranja okvira čitanja specifična je vrsta indela gdje količina dodanih ili izbrisanih nukleotida nije u višekratniku tri kodona. To je zato što se svaka aminokiselina sastoji od tri kodona, pa će uklanjanje ili dodavanje tri kodona ukloniti/dodati samo jednu aminokiselinu. Međutim, insecija/delecija jednog ili dva nukleotida uzrokovat će ne samo promjenu te aminokiseline već i svih onih koje se kreću naprijed, što rezultira promjenom cijelog genetičkog koda. Posljedice pomjeranja okvira čitanja su ozbiljnije i često dovode do ranog prekida translacije, tj. besmislene mutacije mogu nastati spontano tokom replikacije ili popravke DNK, posebno u regijama genoma koje se ponavljaju ili su sklone greškama. Kada se indel dogodi u zametnoj ćeliji (jajnoj ćeliji ili spermi), može se prenijeti na potomstvo kao de novo mutacija, što dovodi do razvoja genetičkih stanja koja nisu bila prisutna u genetičkim profilima roditelja.

Primjer pomjeranja okvira čitanja je Huntingtonova bolest, gdje de novo insercija ili delecija jednog nukleotida može uticati na ponavljanje CAG trinukleotida. To može rezultirati teškom neurodegeneracijom i psihijatrijskim simptomima. Ovi simptomi uključuju nekontrolirane pokrete, emocijske probleme i gubitak sposobnosti razmišljanja (kognitivne sposobnosti). Pogođeni imaju problema s hodanjem, govorom i gutanjem. Mutacije pomjeranja okvira čitanja mogu se pojaviti kao de novo mutacije i u prezigotnim i u postzigotnim fazama razvoja. Naprimjer, ako se mutacija pomjeranja okvira čitanja dogodi tokom formiranja sperme ili jajnih ćelija (prezigotno), to može rezultirati genetičkim poremećajem kod potomstva, čak i ako nijedan roditelj ne pokazuje znakove mutacije.

De novo mutacija pomjeranja okvira čitanja može rezultirati poremećajem poput Tay-Sachsove bolesti, gdje HEXA gen prolazi kroz pomjeranje okvira čitanja zbog indel-a. Ova mutacija uzrokuje promijenjeni enzim koji dovodi do nakupljanja lipida u nervnim ćelijama, uzrokujući progresivno nervno oštećenje. Kako bolest napreduje, djeca doživljavaju razvojnu regresiju, a do 2. ili 3. godine, pogođena djeca često doživljavaju ozbiljan kognitivni i motorni pad. Većina djece s Tay-Sachsovom bolešću umire do 4. ili 5. godine, zbog komplikacija povezanih s bolešću, često respiratorne insuficijencije ili infekcija.

Varijante broja kopija Varijante broja kopija su de novo mutacije gdje se veliki segmenti DNK dupliciraju ili brišu. U poređenju sa varijantama od jednog nukleotida, varijante broja kopija obično utiču na velike regije genoma, tako da dobijanje ili gubitak ovoga može značajno uticati na ćelijsku dozu. Kao i mnogi drugi, mogu nastati replikacijom DNK, rekombinacijom ili popravljanjem dvolančanih prekida u DNK.

Najsklonija mjesta pojave varijanti broja kopija su mjesta gdje je genom bogat ponavljajućim sekvencama jer je vjerovatnije da će se mehanizmi DNK zbuniti i time pogrešno poravnati tokom replikacije. To dovodi do nejednakog ukrštanja između homolognih hromosoma, što rezultira time da neke regije imaju dodatne kopije, dok druge gube neke.

Ove vrste grešaka mogu se pojaviti prezigotno, prije oplodnje u zametnim ćelijama, ili postzigotno u ranom razvoju embriona. Kada se mutacije dogode in novo, mogu rezultirati rijetkim genetičkim poremećajima, čak i kod osoba koje nemaju prethodnu porodičnu historiju stanja. Ovo naglašava kako spontane genetičke promjene mogu dovesti do složenih bolesti, što u konačnici doprinosi ljudskoj genetičkoj raznolikosti. U zavisnosti od toga gdje se nalaze, neke mogu biti bezopasne, dok druge mogu uticati na kritične genetičke procese. Primjer genetičke bolesti Primjer de novo varijanti broja kopija uključuje poremećaj iz autističnog spektra. Mnogi slučajevi autizma povezani su sa de novo varijantama broja kopija, posebno malim delecijama i duplikacijama u hromosomskoj regiji 16p11.2. Pojedinci sa delecijama pokazuju razvojna kašnjenja, dok pojedinačna duplikacija ima tendenciju problema sa koordinacijom govora i motornih sposobnosti. Drugi primjer je shizofrenija, gdje su studije pokazale da rijetke de novo varijante broja kopija rezultiraju velikim delecijama ili duplikacijama DNK. One često remete gene uključene u razvoj mozga i utiču na razvoj sinapsi i neurona, što ukazuje na to da genetički poremećaji u neuronskim putevima doprinose povećanom riziku od shizofrenije. Shizofrenija je ozbiljan mentalni poremećaj, koji utiče na razmišljanje, emocije i ponašanje osobe. Simptomi mogu uključivati halucinacije, deluzije, neorganizovane misli i negativne efekte poput nedostatka motivacije i socijalnog povlačenja. DiGeorgeov sindrom rezultat je de novo delecije dijela hromosoma 22, što dovodi do invaliditeta, abnormalnosti imunskog sistema i kongenitalnih srčanih mahana. Uz ove probleme, osobe mogu iskusiti rascjep nepca, karakteristične crte lica (kao što su nisko postavljene uši ili mala vilica), poteškoće s hranjenjem, probleme s bubrezima i nizak nivo kalcija zbog endokrine disfunkcije. Mišićni tonus može biti smanjen (hipotonija), a poteškoće u učenju su česte. Kako osobe stare, postoji i povećan rizik od mentalnih zdravstvenih stanja poput anksioznosti, ADHD-a, pa čak i shizofrenije. Ozbiljnost i kombinacija simptoma mogu se uveliko razlikovati od osobe do osobe. Charcot-Marie-Toothova bolest dovodi do oštećenja živaca zbog de novo duplikacije gena PMP22. Gen PMP22 važan je za izgradnju i održavanje mijelinske ovojnice, masnog omotača koji obavija živce i pomaže im da brzo i efikasno šalju signale. Bez njega, komunikacija živaca može se usporiti ili poremetiti.

Hromosomski aranžmani Veliki dijelovi hromodoma se deletiraju, dupliciraju, čak i zamjenjuju između nehomolognih hromosoma. Kao i druge vrste mutacija, greške se mogu spontano pojaviti tokom mejoze (u germinativnoj liniji i mogu se prenijeti na potomstvo) ili ranog embrionskog razvoja (neće se prenijeti na potomstvo). Hromosomsko preuređenje posljedica je slučajnih grešaka u mehanizmu popravka DNK, kada ćelija pokušava popraviti dvolančani prekid. Neki ključni procesi uključuju nehomologno spajanje krajeva (NHEJ), nealelna homologna rekombinacija (NAHR) ili ciklus prekida-fuzije-premošćavanja.

Nehomologno spajanje krajeva (NHEJ)

U nehomolognom spajanju krajeva (NHEJ), ovaj mehanizam spaja prekinute krajeve DNK bez kalupa, što može dovesti do fuzija, delecija ili insercija hromosoma. Ovaj mehanizam nije najprecizniji, što uzrokuje pojavu nasumičnih mutacija. Primjer je hronična mijeloidna leukemija. Greške u NHEJ-u dovode do translokacija između hromosoma 9 i 22, formirajući BCR-ABL fuziju. Ova fuzija uzrokuje nekontrolirani rast bijelih krvnih zrnaca, uzrokujući leukemiju.

Nealelna homologna rekombinacija (NAHR) Drugi mehanizam, nealelna homologna rekombinacija (NAHR), javlja se kada se DNK sekvence koje su vrlo slične, ali na različitim lokacijama (kao što su repetitivne regije), pogrešno rekombiniraju, uzrokujući strukturne varijacije poput delecija ili duplikacija. Uobičajen primjer je DiGeorgeov sindrom, gdje se pozicija 11.2 q kraka spontano deletira. Ciklus fuzije lomova (BFB) Na kraju, ciklus lomljenja-fuzije-mosta (BFB) javlja se kada se krajevi hromosoma spoje nakon prekida, što dovodi do ciklusa u kojima se hromosom sa slomljenim krajem spaja sa drugim hromosomom, što dovodi do ponovljenih aranžmana i nedostatka stabilnosti, slično raku. Primjer za ovo je osteosarkom, također poznat kao rak kostiju. Uzrokuju ga velika hromosomska preuređenja, koja uzrokuju amplifikaciju gena Mdm2 na q kraku hromosoma 12, što inhibira gen TP53 (ključni supresor tumora), rezultirajući brzim rastom tumora kostiju.

Prezigotna vs. postzigotna de novo mutacija

Prezigotna de novo mutacija Prezigotne de novo mutacije su one koje nastaju u spermatozoidima ili jajnim ćelijama prije oplodnje, što znači da se mutacija prenosi na sve ćelije u rezultirajućem embrionu i, na kraju, na jedinku. Treba napomenuti da se ova mutacija ne nasljeđuje od roditelja, iako, budući da spontano nastaje prezigotno, može se prenijeti s osobe koja ju je stekla na potomstvo. Ove mutacije obično se javljaju tokom formiranja gameta, kada se DNK replicira i dijeli tokom mejoze. Kako se gameti dijele i genetički materijal priprema za oplodnju, mogu se dogoditi greške koje rezultiraju prenošenjem mutacija u zigot. Shizofrenija Shizofrenija je kompleksni psihijatrijski poremećaj na koji utiču i genetički i faktori okoline. Kako muškarci stare, njihove spermatozoidne ćelije prolaze kroz brojne diobe, što povećava vjerovatnoću grešaka replikacije i posljedičnih de novo mutacija. Studije su pokazale da osobe sa sporadičnom (neporodičnom) shizofrenijom imaju tendenciju da imaju očeve koji su, u prosjeku, stariji od onih sa porodičnom historijom poremećaja. Ovo ukazuje na to da de novo mutacije koje nastaju u spermi starijih očeva mogu povećati rizik od shizofrenije kod njihove djece.

Ahondroplazija Ahondroplazija je rijetko genetičko stanje koje je najčešći tip patuljastog rasta. Otprilike 80% mutacija koje se javljaju u receptoru 3 faktora rasta fibroblasta (gen FGFR3) koje primarno uzrokuju ovo stanje, su de novo. Mutacije u genu FGFR3 slijede autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja . To dovodi do prekomjerne aktivacije, što uzrokuje inhibiciju proliferacije hondrocita . To bi u konačnici dovelo do abnormalnog rasta kostiju koji uzrokuje skraćivanje udova i druge skeletne abnormalnosti. Budući da je autosomno dominantna, osoba s ahondroplazijom ima 50% šanse da prenese mutirani gen na svoje dijete. Kada oba roditelja imaju ahondroplaziju, svaka trudnoća nosi 25% šanse da će dijete imati prosječnu visinu (naslijediti dvije normalne kopije), 50% šanse da će dijete imati ahondroplaziju (naslijediti jednu mutiranu kopiju) i 25% šanse da će dijete naslijediti dvije mutirane kopije, što rezultira homozigotnom ahondroplazijom; teškim fatalnim oblikom stanja.

Postzigotna de novo mutacija