U molekularnoj biologiji, transkripcijski faktor (TF) (ili faktor vezivanja DNK specifičan za sekvencu) protein je koji kontroliše brzinu transkripcije genetičkih informacija iz DNK u informacijsku RNK, vezivanjem za sekvence DNK. Specificity can be due to sequence motifs, or epigenetic modifications. Funkcija transkripcijskih faktora (TF) je regulisanje – uključivanje i isključivanje – gena kako bi se osiguralo da su oni eksprimirani u željenim ćelijama, u pravo vrijeme i u pravoj količini tokom života ćelije i organizma. Grupe TF funkcionišu na koordiniran način, kako bi usmjeravale diobu ćelija, rast i smrt ćelija tokom života; migraciju ćelija i organizaciju (tijelesni plan) tokom embrionalnog razvoja i povremeno kao odgovor na signale izvan ćelije, kao što je hormon. U ljudskom genomu, postoji približno 1600 TF, gdje je polovina njih C2H2-cinkovi prsti. Transkripcijski faktori članovi su proteoma, kao i reguloma. TF-ovi djeluju sami ili s drugim proteinima u kompleksu, promovirajući (kao aktivatoru), ili blokirajući (kao represor) regrutaciju RNK-polimeraza (enzima koji vrše transkripciju genetičkih informacija iz DNK u RNK) na specifične gene.

Karakteristično obilježje transkripcijskih faktora (TF) jest da sadrže barem jedan DNK-vezujući domen (DBD), koji se veže za specifičnu sekvencu DNK pored gena koje regulišu. TF-ovi su grupirani u klase na osnovu njihovih DBD-ova. Drugi proteini kao što su koaktivatori, remodeleri hromatina, histon-acetiltransferaze, histon-deacetilaze, kinaze i metilaze neophodni su također za regulaciju gena, ali nemaju domene za vezivanje DNK, te stoga nisu TF-ovi. TF-ovi su zanimljivi u medicini jer mutacije TF-ova mogu uzrokovati specifične bolesti, a lijekovi se potencijalno mogu ciljano djelovati na njih.

Broj

Transkripcijski faktori neophodni su za regulaciju ekspresije gena i, kao posljedica toga, nalaze se u svim živim organizmima. Broj transkripcijskih faktora koji se nalaze u organizmu povećava se s veličinom genoma, a veći genomi obično imaju više transkripcijskih faktora po genu. U ljudskom genomu postoji približno 2.800 proteina koji sadrže domene za vezivanje DNK, a pretpostavlja se da 1.600 od njih funkcionira kao transkripcijski faktori, gdje je polovina njih (~800) protein C2H2-cinkovih prstiju. Stoga, približno 10% gena u genomu kodira transkripcijske faktore, što ovu porodicu čini najvećom pojedinačnom porodicom ljudskih proteina. Nadalje, geni su često okruženi s nekoliko mjesta vezivanja za različite transkripcijske faktore, a efikasna ekspresija svakog od ovih gena zahtijeva kooperativno djelovanje nekoliko različitih transkripcijskih faktora (vidi, na primjer, jedarni faktori hepatocita). Dakle, kombinatorna upotreba podskupa od približno 2.000 ljudskih transkripcijskih faktora lahko objašnjava jedinstvenu regulaciju svakog gena u ljudskom genomu tokom razvoja.

Mehanizam Transkripcijski faktori vežu se za pojačivače ili promotore regije DNK susjedne genima, koje regulišu na osnovu prepoznavanja specifičnih DNK motiva. U zavisnosti od transkripcijskog faktora, transkripcija susjednog gena je ili smanjena ili pojačana. Transkripcijski faktori koriste različite mehanizme za regulaciju ekspresije gena. Ovi mehanizmi uključuju: stabilizaciju ili blokiranje vezivanja RNK-polimeraze ili drugih faktora za DNK katalizu acetilaciju ili deacetilaciju histonskih proteina. Transkripcijski faktor to može učiniti direktno ili regrutovati druge proteine ​​s ovom katalitičkom aktivnošću. Mnogi transkripcijski faktori koriste jedan ili drugi od dva suprotstavljena mehanizma za regulaciju transkripcije: aktivnost histon-acetiltransferaze (HAT) – acetilira histonske proteine, što slabi povezanost DNK s histonima, što čini DNK dostupnijom za transkripciju, čime se transkripcija pojačava. aktivnost histon-deacetilaze (HDAC) – deacetilira histonske proteine, što jača povezanost DNK s histonima, što čini DNK manje dostupnom za transkripciju, čime se transkripcija smanjuje. regrutiraju koaktivatorske ili korepresorske proteine ​​u kompleks DNK transkripcijskog faktora.

Funkcija Transkripcijski faktori jedna su od grupa proteina koji čitaju i interpretiraju genetički "nacrt" u DNK. Oni se vežu za DNK i pomažu u pokretanju programa povećane ili smanjene transkripcije gena. Kao takvi, oni su vitalni za mnoge važne ćelijske procese. U nastavku su navedene neke od važnih funkcija i bioloških uloga u koje su uključeni transkripcijski faktori:

Osnovna transkripcijska regulacija Kod eukariota, važna klasa transkripcijskih faktora koji se nazivaju opći transkripcijski faktori (GTF) neophodni su za odvijanje transkripcije. Mnogi od ovih GTF-ova zapravo ne vežu DNK, već su dio velikog transkripcijskog preinicijacijskog kompleksa koji direktno interreaguje sa RNK-polimerazom. Najčešći GTF-ovi jesu TFIIA, TFIIB, TFIID (vidi također TATA-vezujući protein), TFIIE, TFIIF i TFIIH. Preinicijacijski kompleks veže se za promotorske regije DNK uzvodno od gena koji regulišu.

Diferencijalno pojačanje transkripcije Drugi transkripcijski faktori diferencijalno regulišu ekspresiju različitih gena vezivanjem za pojačivačke regije DNK uz regulisane gene. Ovi transkripcijski faktori ključni su za osiguravanje da se geni eksprimiraju u pravoj ćeliji u pravo vrijeme i u pravoj količini, ovisno o promjenjivim zahtjevima organizma.

Razvoj Mnogi transkripcijski faktori u višećelijskim organizmima uključeni su u razvoj. Reagujući na stimuluse, ovi transkripcijski faktori uključuju/isključuju transkripciju odgovarajućih gena, što zauzvrat omogućava promjene u ćelijskoj morfologiji ili aktivnostima potrebnim za određivanje sudbine ćelije i ćelijsku diferencijaciju. Porodica transkripcijskih faktora Hox, naprimjer, važna je za pravilno formiranje tjelesnog obrasca u organizmima raznolikim od voćnih mušica do ljudi. Drugi primjer je transkripcijski faktor kodiran genom Y-regiona koji određuje spol (SRY), koji ima glavnu ulogu u određivanju spola kod ljudi.

Odgovor na međućelijske signale Ćelije mogu međusobno komunicirati, oslobađanjem molekula koje proizvode signalne kaskade unutar druge receptivne ćelije. Ako signal zahtijeva pojačanu ili smanjenu regulaciju gena u ćeliji primaocu, transkripcijski faktori će se često nalaziti nizvodno u signalnoj kaskadi. Signalizacija estrogena primjer je prilično kratke signalne kaskade koja uključuje transkripcijski faktor estrogenskog receptora: estrogen sekretuju tkiva kao što su jajnici i placenta, prelazi ćelijsku membranu ćelije primatelja i veže se za estrogenski receptor u citoplazmi ćelije. Estrogenski receptor zatim odlazi u jedro ćelije i veže se za njegova mjesta vezivanja DNK, mijenjajući transkripcijsku regulaciju povezanih gena.

Odgovor na okolinu Transkripcijski faktori ne djeluju samo nizvodno od signalnih kaskada povezanih s biološkim podražajima, već mogu biti i nizvodno od signalnih kaskada uključenih u podražaje iz okoline. Primjeri uključuju faktor toplotnog šoka (HSF), koji pojačava regulaciju gena potrebnih za preživljavanje na višim temperaturama, hipoksija-inducibilni faktor (HIF), koji pojačava regulaciju gena potrebnih za preživljavanje ćelija u okruženjima sa niskim sadržajem kisika, i protein koji veže sterolni regulatorni element (SREBP), koji pomaže u održavanju pravilnog nivoa lipida u ćeliji.

Kontrola ćelijskog ciklusa Mnogi transkripcijski faktori, posebno neki koji su proto-onkogeni ili tumor-supresori, pomažu u regulaciji ćelijskog ciklusa i kao takvi određuju koliko će ćelija postati velika i kada se može podijeliti na dvije kćerinske ćelije. Jedan primjer jest onkogen Myc, koji ima važnu ulogu u rastu ćelija i apoptozi.

Patogeneza Transkripcijski faktori također semogu koristiti za promjenu ekspresije gena u ćeliji domaćinu kako bi se potaknula patogeneza. Dobro proučen primjer ovoga su efektori slični transkripcijskim aktivatorima (TAL-efektor) koje luče bakterije roda Xanthomonas. Kada se ubrizgaju u biljke, ovi proteini mogu ući u jezgro biljne ćelije, vezati se za sekvence biljnog promotora i aktivirati transkripciju biljnih gena koji pomažu u bakterijskoj infekciji. TAL-efektori sadrže centralnu ponavljajuću regiju u kojoj postoji jednostavna veza između identiteta dva kritična ostatka u sekvencnim ponavljanjima i sekvencijalnih DNK baza u ciljnom mjestu TAL-efektora. Ovo svojstvo vjerovatno olakšava evoluciju ovih proteina, kako bi se bolje takmičili s odbrambenim mehanizmima ćelije domaćina.

Regulacija Uobičajeno je u biologiji da važni procesi imaju više slojeva regulacije i kontrole. To važi i za transkripcijske faktore: transkripcijski faktori ne samo da kontroliraju brzinu transkripcije kako bi regulirali količine genskih produkata (RNK i proteina) dostupnih ćeliji, već su i sami transkripcijski faktori regulirani (često drugim transkripcijskim faktorima). U nastavku slijedi kratak pregled nekih načina na koje se aktivnost transkripcijskih faktora može regulirati.

Sinteza

Transkripcijski faktori (kao i svi proteini) transkribiraju se iz gena na hromosomu u RNK, a zatim se RNK prevodi u protein. Bilo koji od ovih koraka može se regulirati, kako bi se utjecalo na proizvodnju (a time i aktivnost) transkripcijskog faktora. Implikacija ovoga je da transkripcijski faktori mogu sami sebe regulirati. Naprimjer, u petlji negativne povratne sprege, transkripcijski faktor djeluje kao vlastiti represor: ako se protein transkripcijskog faktora veže za DNK vlastitog gena, on smanjuje proizvodnju više sebe. Ovo je jedan mehanizam za održavanje niskih nivoa transkripcijskog faktora u ćeliji.

Jedarna lokalizacija Kod eukariota, transkripcijski faktori (kao i većina proteina) se transkribiraju u jedru , ali se zatim transliraju u citoplazmi ćelije. Mnogi proteini koji su aktivni u jedru sadrže signale jedarne lokalizacije koji ih usmjeravaju prema jedru. Ali, za mnoge transkripcijske faktore, ovo je ključna tačka u njihovoj regulaciji. Važne klase transkripcijskih faktora, kao što su neki jedarni receptori, prvo se moraju vezati za ligand dok su u citoplazmi prije nego što se mogu premjestiti u jedro.

Aktivacija Transkripcijski faktori mogu se aktivirati ili deaktivirati putem svojih signalno-senzorskih ili efektorskih domena. Međutim, nemaju svi transkripcijski faktori efektorski domen; naprimjer, približno 400 transkripcijskih faktora sa cinkovim prstima C2H2 sadrži samo domene za vezivanje DNK (DBD). Aktivacija ili represija transkripcijskih faktora može se dogoditi putem niza mehanizama, uključujući: ligand vezivanje – Ne samo da vezivanje liganda može uticati na to gdje se transkripcijski faktor nalazi unutar ćelije, već vezivanje liganda može uticati i na to je li transkripcijski faktor u aktivnom stanju i sposoban vezati DNK ili druge kofaktore (vidi, naprimjer, jedarni receptori). fosforilacija – Mnogi transkripcijski faktori poput STAT-proteina moraju biti fosforilirani prije nego što se mogu vezati za DNK. interakcija s drugim transkripcijskim faktorima (npr. homo– ili heterodimerizacija) interakcija s koregulatornim proteinima, kao što su koaktivatori (npr. COPS5, EP300, BCL3); korepresori (npr. NCOR1, SIN3A, TRIM24). Međutim, postoje koregulatori transkripcije koji mogu djelovati i kao aktivatori i kao represori.

Pristupačnost mjesta vezivanja DNK