L'ergosterol (ergosta-5,7,22-trien-3β-ol), un esterol, és un precursor biològic (una provitamina) de la vitamina D₂ i un important component de la membrana cel·lular d'alguns fongs i protists.
Introducció En els fongs, fa la funció que fa el colesterol als animals.
Es converteix en viosterol per la llum ultraviolada i després passa a ser ergocalciferol, que és una forma de la vitamina D.
L'ergosterol està present en les membranes cel·lulars d'alguns protists com el tripanosoma. L'ergosterol és justament diana d'alguns antifúngics contra la malaltia de la son africana.
S'ha descobert una possible propietat antitumoral en l'ergosterol.
La pols d'ergosterol irrita la pell, els ulls i el tracte respiratori. La ingestió de grans quantitats pot causar hipercalcèmia, que si es perllonga pot dipositar sals de calci al ronyó i altes teixits.Material Safety Data Sheet , Fisher Scientific Propietats físiquesAparençaPols cristal·lina blancaDensitat1,04 g/cm³ a 20 °CPes molecular396.65Punt d'ebullició250 °C a 0,01 mmHgPunt de fusió170 °CÍndex de refracción20D 1.54Activitat òpticaα20/D -122.9º±10º, c = 1 en cloroform; α20/D -112.5º±12.5º, c = 1 en THF
Estructura i característiques És un fitoesterol (posar enllaç a pàgina a la paraula) compost d'un ergostà amb dobles enllaços a les posicions 5,6-, 7,8- i 22,23-, així com un grup 3β-hidroxi. Els tres dobles enllaços de l'ergosterol no es troben a altres molècules semblants com el colesterol o el sitosterol. Pel que fa a les càrregues, la càrrega neta és 0, però té un hidrogen acceptor de càrregues i un donador. A més, l'estabilitat de la molècula es veu afectada tant per la llum (radiació UV) com per l'aire i canvia el seu color (de blanc a groc). miniatura|Irradiació d'ergosterol en una solució de benzina 0.35% Imatge extreta de: Constitution of sterols and their connection with other substances occuring in nature, Nobel Lecture, Adolf Windaus
Hi ha molts noms utilitzats com a sinònims de l'ergosterol: provitamina D2, ergosterin, delta-5,7,22-ergostarien-3beta-ol o ergosta-5:6,7:8,22:23-trien-3-ol.
L'ergosterol té una aparença blanca quan es troba sòlid en pols cristal·lina. La seva solubilitat en aigua és molt baixa (<1mg/ml a 25 °C), ja que és un lípid, però en altres dissolvents orgànics com el cloroform és de 50mg/ml. És poc soluble en etanol, èter etílic i èter de petroli; per contra, és soluble en benzè i cloroform.
Ergosterol irradiat Quan s'irradia la molècula d'ergosterol, hi ha una sèrie de canvis químics que fan que s'activi. Una de les característiques d'aquest canvi és que augmenta la seva solubilitat, encara que conserva el seu caràcter insoluble. A més, a mesura que s'irradia canvia la reva rotació: de L-rotació a D-rotació, tal com es mostra a la figura.
Paper en els fongs L'ergosterol és un esterol que es troba a molts tipus de fongs. Rep el nom dels membres del gènere de fungi Claviceps (de nom comú ergot) dels quals es va aïllar l'ergosterol per primera vegada. Es tracta d'un component de les membranes cel·lulars dels fongs, on fa moltes de les mateixes funcions que el colesterol té en cèl·lules animals. La seva especificitat en fongs superiors es creu que està relacionada amb les inestabilitats climàtiques (condicions d'humitat i condensació molt diferents) trobades per aquests organismes en els seus nínxols ecològics típics (superfície de les plantes i animals, sòl, etc.). Per tant, tot i els requeriments d'energia addicionals de la síntesi d'ergosterol (si es compara amb el colesterol), es creu que l'ergosterol ha evolucionat com una alternativa fúngica gairebé omnipresent i que evolutivament és avantatjós respecte colesterol.
La biosíntesi de l'ergosterol en fongs i la seva inhibició mitjançant medicaments antifúngics La ruta de biosíntesi de l'ergosterol és imprescindible per a la constitució de la major part de les membranes plasmàtiques dels fongs. Aquesta ruta és només parcialment específica en fongs, ja que, tot i que les membranes de la resta d'organismes estan formades per altres tipus d'esterols, moltes de les reaccions produïdes al començament d'aquesta gran ruta són comunes en la formació de la majoria d'esterols de membrana. També cal precisar que no totes les espècies fungi disposen d'ergosterol a la seva membrana, com per exemple l'espècie Pneumocystis carinii, de manera que la ruta no és universal per a totes les espècies de fongs. L'estudi d'aquesta ruta s'ha fet sobretot a partir del llevat anomenat Saccharomyces cerevisiae, i s'ha observat que algunes parts d'aquesta ruta eren essencials per a la viabilitat de la cèl·lula, pel que la investigació d'aquesta ruta metabòlica va esdevenir un objectiu important pel desenvolupament de medicaments antifúngics. Aquesta gran ruta comença amb un metabòlit central molt conegut, l'acetil_CoA, i inclou diverses subrutes. miniatura|Subrutes de la biosíntesi de l'ergosterol en fongs La primera que té lloc és la ruta del mevalonat, en la qual es transforma l'Acetil_CoA en pirofosfat d'isopentil (IPP) (mitjançant la condensació de tres molècules d'Acetil_CoA), el qual posteriorment serà parcialment isomeritzat per donar lloc a pirofosfat de dimetilal·lil (DMAPP). La següent subruta és la biosíntesi del trans-difosfat de farnesil, on té lloc la conversió dels dos isòmers finals de la ruta del mevalonat a difosfat de farnesil (FPP). Aquest difosfat de farnesil (FPP) es forma a partir de la condensació de dues molècules de pirofosfat d'isopentil (IPP) amb el pirofosfat de dimetilal·lil (DMAPP). Tot seguit es produeix la ruta de la biosíntesi de l'epoxi-esqualè, en la qual l'enzim esqualè sintetasa uneix i redueix parells de molècules del difosfat de farnesil (FPP), format a l'anterior ruta, per donar lloc a esqualè. Aquest últim pot ser transportat a diferents teixits del cos o ser epoxidat per l'enzim esqualè monooxigenasa i transformar-se en (3S)-2,3-epoxi-2,3-dihidroxiesqualè, la funció del qual és, en fongs i animals, fer de substrat per a l'enzim lanosterol sintasa i deixar pas a l'inici de la següent subruta: la biosíntesi del lanosterol. Es tracta d'una ruta curta (només una reacció catalitzada per una única proteïna) però molt complexa i important, ja que dona lloca al lanosterol: un triterpenoide tetracíclic del qual deriven tots els esterols. La ruta que es produeix a continuació és l'última comuna en animals i fongs per la formació dels esterols de membrana, i s'anomena ruta del zimosterol. Es tracta d'una ruta llarga on intervenen diverses proteïnes que permetran la conversió del lanosterol en zimosterol. Aquest zimosterol serà l'últim metabòlit intermedi comú en la biosíntesi d'ergosterol i colesterol.
Finalment, doncs, passa a tenir lloc la subruta, exclusiva en fongs, que pròpiament portarà a la biosíntesi de l'ergosterol i que s'anomena precisament d'aquesta manera. Consisteix en cinc reaccions enzimàtiques catalitzades per 5 enzims diferents que donaran lloc a 4 metabòlits intermedis (fecosterol, episterol, 5,7,24(28)-ergostatrienol i 5-7-22-24(28)-ergostatetraenol i un producte final: l'ergosterol.
Ja que l'ergosterol està present a les membranes cel·lulars dels fongs i absent a les dels animals, és un via útil per a la creació de fàrmacs antimicòtics. Aquests medicaments poden actuar mitjançant dos mecanismes: unint-se físicament a l'ergosterol o inhibint-ne la síntesi. Aquest tipus de medicaments es fan servir per al tractament de malalties com ara la tripanosi humana africana (coneguda com a malaltia del son).
L'amfotercina B, un fàrmac antifúngic, es dirigeix a l'ergosterol i s'uneix físicament a aquest dins de la membrana, creant així un porus polar en les membranes fúngiques. Això provoca que ions (sobretot potassi i protons) i altres molècules es filtrin, produint la mort cel·lular. L'amfotercina B ha estat reemplaçada per altres agents més segurs, però encara s'utilitza, malgrat els seus efectes secundaris, per al tractament d'infeccions fúngiques o per protozous que posin en perill la vida.
Els azoles impedeixen la biosíntesi d'ergosterol mitjançant la inhibició de l'enzim lanosterol 14α-desmetilasa i són un tipus molt aplicat d'agents antifúngics, per la seva àmplia finestra terapèutica, el seu ampli espectre d'activitat i la seva baixa toxicitat. Per desgràcia, tot i que els azoles són majoritàriament fungistàtics, està sorgint una resistència al fluconazole en diversos fongs patògens. Un dels inconvenients que presenten en els fàrmacs és que són fungistàtics en lloc de fungicides. Aquesta característica probablement contribueix al desenvolupament de la resistència que s'ha observat en casos clínics aïllats de pacients immunocompromessos. A les cèl·lules se'ls permet persistir i la funció immune no és suficient per eliminar les cèl·lules fúngiques residuals, s'estableix una selecció positiva per als mutants resistents als fàrmacs. Un medicament fungicida amb baixa toxicitat seria el tractament ideal per a aquests pacients, però aquest tipus de tractament no existeix.
El miconazole, l'itraconazole i el clotrimazole són altres fàrmacs antifúngics que actuen inhibint la síntesi de l'ergosterol a partir del lanosterol. L'ergosterol és una molècula més petita que el lanosterol; se sintetitza mitjançant la combinació de dues molècules de pirofosfat de farnesil, un terpenoid amb cadena de 15 carbonis, convertint-lo en lanosterol, que en té 30. A continuació, s'eliminen dos grups metil, fent l'ergosterol. El tipus d'azol dels agents antifúngics inhibeix l'enzim que porta a terme la desmetilació en la ruta biosintètica entre el lanosterol i l'ergosterol.
En comparació a les infeccions bacterianes, el nombre de medicaments disponibles per les malalties fúngiques és molt petit. La majoria de les teràpies usades es dirigeixen a la biosíntesi de l'ergosterol o al seu producte final. El fluconazole, un azol que actua sobre l'enzim essencial Erg11, lanosterol 14α-desmetilasa, en la ruta metabòlica de l'ergosterol, és el medicament més usat. Per aquelles espècies de fongs resistents, es combina aquest fluconazole amb amfotericina B, comentada anteriorment. Aquest tractament combinat és molt efectiu contra Candida albicans, però les espècies Candida resistents cada cop són més comunes i requereixen el desenvolupament de nous tractaments, ja que les infeccions causades per les espècies Candida són les més comunes causades per fongs. S'ha descobert que la proteïna calcineurina fosfatasa confereix resistència a l'estrès patit per la membrana cel·lular a causa de l'activitat dels azoles. Per això, s'ha arribat a la conclusió que una manera de potenciar l'activitat fungicida dels azoles és mitjançant inhibidors de la calcineurina ciclosporina A (CsA) i tacrolimús. Aquests inhibidors són sinèrgics amb els azoles, i, de fet, s'ha observat que les soques mutants que no tenen la calcineurina són hipersensibles als azoles. Amb això s'estableix que els medicaments dirigits a altres enzims en la ruta biosintètica de l'ergosterol (com ara la terbinafina i el fenpropimorf) també mostren una activitat antifúngica sinèrgica contra les mostres tipus salvatge.