miniatura|Una vista animada del receptor opioide κ humà en complex amb l'antagonista JDTic. Els receptors opioides són un grup de receptors inhibidors acoblats a proteïnes G amb opioides com a lligands. Els opioides endògens són les dinorfines, les encefalines, les endorfines, les endomorfines i la nociceptina. Tot i que a nivell cel·lular són inhibidors, la seva activació no sempre és inhibidora: per exemple, l'activació dels receptors mu-opioides activa (no inhibeix) l'alliberament de dopamina, i l'activació dels receptors kappa-opioides pot conduir a l'alliberament de noradrenalina, a causa de la ubicació d'aquests receptors en cèl·lules supressores que alliberen aquests neurotransmissors. Els receptors opioides són ~40% idèntics als receptors de somatostatina (SSTR). Els receptors opioides es distribueixen àmpliament al cervell, a la medul·la espinal, a les neurones perifèriques i al tracte digestiu.
Descobriment A mitjans de la dècada del 1960, els estudis farmacològics van fer evident que els opioides probablement exercien les seves accions en llocs receptors específics i que probablement hi havia diversos llocs d'aquest tipus. Els primers estudis havien indicat que els opiacis semblaven acumular-se al cervell. Els receptors es van identificar per primera vegada com a molècules específiques mitjançant estudis d'unió, en què es va trobar que els opiacis que havien estat marcats amb radioisòtops s'uneixen als homogenats de la membrana cerebral. El primer estudi d'aquest tipus es va publicar el 1971, utilitzant 3H-levorfanol. El 1973, Candace Pert i Solomon H. Snyder van publicar el primer estudi detallat d'unió del que resultaria ser el receptor opioide μ, utilitzant 3H-naloxona. Aquell estudi ha estat àmpliament considerat la primera troballa definitiva d'un receptor opioide, tot i que poc després es van publicar dos altres estudis.
Purificació La purificació del receptor va verificar encara més la seva existència. El primer intent de purificar el receptor va implicar l'ús d'un nou antagonista opioide anomenat clornaltrexamina que es va demostrar que s'uneix al receptor opioide. Més tard, Caruso va purificar el component extret amb detergent de la membrana del cervell de rata que es va eluir amb la 3H-clornaltrexamina unida específicament.
Subtipus principals Hi ha quatre subtipus principals de receptors opioides. L'OGFr va ser descobert i anomenat originalment com un nou receptor opioide zeta (ζ). No obstant això, posteriorment es va descobrir que comparteix poca similitud de seqüència amb els altres receptors opioides i que té una funció força diferent.
Evolució La família de receptors opioides (OR) es va originar a partir de dos esdeveniments de duplicació d'un únic receptor opioide ancestral en els primers moments de l'evolució dels vertebrats. L'anàlisi filogenètica demostra que la família de receptors opioides ja era present a l'origen dels vertebrats amb mandíbula fa més de 450 milions d'anys. En humans, aquest paràlogó resultant d'un esdeveniment de doble tetraploidització va fer que els gens receptors es localitzessin als cromosomes 1, 6, 8 i 20. Els esdeveniments de tetraploidització sovint provoquen la pèrdua d'un o més dels gens duplicats, però en aquest cas, gairebé totes les espècies conserven els quatre receptors opioides, cosa que indica la importància biològica d'aquests sistemes. Stefano va rastrejar la coevolució de l'OR i el sistema immunitari subjacent al fet que aquests receptors van ajudar els animals anteriors a sobreviure al dolor i al xoc inflamatori en entorns agressius.
Les famílies de receptors delta, kappa i mu mostren una identitat del 55-58% entre si i una homologia del 48-49% amb el receptor de la nociceptina. En conjunt, això indica que el gen del receptor NOP, OPRL1, té el mateix origen evolutiu, però una taxa de mutació més alta que els altres gens receptors.
Tot i que les famílies de receptors opioides comparteixen moltes similituds, les seves diferències estructurals condueixen a diferències funcionals. Així, els receptors mu-opioides indueixen relaxació, confiança, satisfacció i analgèsia. Aquest sistema també pot ajudar a mediar relacions estables i emocionalment compromeses. Experiments amb conillets d'índies juvenils van mostrar que l'aferrament social està mediat pel sistema opioide. El paper evolutiu de la senyalització opioide en aquests comportaments es va confirmar en gossos, pollets i rates. Els receptors opioides també tenen un paper en els comportaments d'aparellament. Tanmateix, els receptors mu-opioides no només controlen el comportament social, sinó que també fan que els individus se sentin relaxats en una àmplia gamma d'altres situacions.
Els receptors opioides kappa i delta poden estar menys associats amb la relaxació i l'analgèsia, ja que el receptor opioide kappa suprimeix l'activació del receptor opioide mu, i el receptor opioide delta interactua de manera diferent amb els agonistes i els antagonistes. Els receptors kappa-opioides estan implicats en la mobilització perceptiva de l'ansietat crònica, mentre que els receptors delta-opioides indueixen la iniciació de l'acció, la impulsivitat i la mobilització conductual. Aquestes diferències van portar algunes investigacions a suggerir que les regulacions a l'alça o a la baixa dins de tres famílies de receptors opioides són la base de la diferent emocionalitat disposicional observada en els trastorns psiquiàtrics.
Les característiques cognitives modulades pels opioides específics dels humans no són atribuïbles a diferències de codificació per a receptors o lligands, que comparteixen un 99% de similitud amb els primats, sinó a canvis reguladors en els nivells d'expressió.
Nomenclatura Els receptors es van anomenar utilitzant la primera lletra del primer lligand que es va trobar que s'hi unia. La morfina va ser la primera substància química que es va demostrar que s'uneix als receptors "mu". La primera lletra del fàrmac morfina és m, que es tradueix com la lletra grega corresponent μ. De manera similar, es va demostrar per primera vegada que un fàrmac conegut com a ketociclazocina s'uneix als receptors "κ" (kappa), mentre que el receptor "δ" (delta) va rebre el nom del teixit del conducte eferent del ratolí en què es va caracteritzar per primera vegada el receptor. Posteriorment es va identificar i clonar un receptor opioide addicional basat en l'homologia amb el cDNA. Aquest receptor es coneix com a receptor de nociceptina o ORL1 (similar al receptor opiaci 1).
Els tipus de receptors opioides són gairebé idèntics en un 70%, i les diferències es localitzen als extrems N i C. El receptor μ és potser el més important. Es creu que la proteïna G s'uneix al tercer bucle intracel·lular de tots els receptors opioides. Tant en ratolins com en humans, els gens dels diversos subtipus de receptors es troben en cromosomes separats.
S'han identificat subtipus de receptors opioides separats en el teixit humà. Fins ara, la recerca no ha aconseguit identificar l'evidència genètica dels subtipus, i es creu que sorgeixen de la modificació posttraduccional dels tipus de receptors clonats.
Un subcomitè de la IUPHAR ha recomanat que la terminologia adequada per als 3 receptors clàssics (μ, δ, κ) i el receptor no clàssic (nociceptina) sigui MOP ("receptor Mu - OPiat"), DOP, KOP i NOP, respectivament.
Receptors addicionals Els receptors sigma (σ) es consideraven receptors opioides a causa de les accions antitussives de molts fàrmacs opioides que es produeixen a través de receptors σ, i els primers agonistes σ selectius van ser derivats de fàrmacs opioides (per exemple, l'al·ilnormetazocina). Tanmateix, es va trobar que els receptors σ no s'activen amb pèptids opioides endògens i són força diferents dels altres receptors opioides tant en funció com en seqüència gènica, per la qual cosa ara no se solen classificar amb els receptors opioiTambé s'ha suggerit l'existència d'altres receptors opioides (o subtipus de receptors) a causa de l'evidència farmacològica de les accions produïdes per pèptids opioides endògens, però s'ha demostrat que no estan mediades per cap dels quatre subtipus de receptors opioides coneguts. L'existència de subtipus de receptors o receptors addicionals a més dels receptors opioides clàssics (μ, δ, κ) s'ha basat en proves limitades, ja que només s'han identificat tres gens per als tres receptors principals. L'únic d'aquests receptors addicionals que s'ha identificat definitivament és el receptor opioide zeta (ζ), que s'ha demostrat que és un modulador del factor de creixement cel·lular amb la met-encefalina com a lligand endogen. Aquest receptor ara es coneix més comunament com a receptor del factor de creixement opioide (OGFr).des.
Receptor opioide Epsilon (ε) Un altre receptor opioide postulat és el receptor opioide ε. Es va sospitar l'existència d'aquest receptor després que es demostrés que el pèptid opioide endògen beta-endorfí produïa accions addicionals que no semblaven estar mediades per cap dels receptors opioides coneguts. L'activació d'aquest receptor produeix una forta analgèsia i alliberament de met-encefalina; s'ha demostrat que diversos agonistes opioides àmpliament utilitzats, com ara l'agonista μ etorfina i l'agonista κ bremazocina, actuen com a agonistes d'aquest efecte (fins i tot en presència d'antagonistes dels seus objectius més coneguts), mentre que s'ha demostrat que la buprenorfina actua com a antagonista èpsilon. Actualment hi ha diversos agonistes i antagonistes selectius disponibles per al suposat receptor epsilon; tanmateix, els esforços per localitzar un gen per a aquest receptor no han tingut èxit, i els efectes mediats per epsilon eren absents en ratolins μ/δ/κ "triple knockout", cosa que suggereix que el receptor epsilon probablement sigui una variant d'empalmament derivada d'una modificació posttraduccional alternativa o un heteròmer derivat de la hibridació de dos o més dels receptors opioides coneguts.
GPR139 El GPR139 s'ha identificat com un nou receptor opioide, concretament de dinorfines.
Mecanisme d'activació Els receptors opioides són un tipus de receptor acoblat a proteïnes G (GPCR). Aquests receptors es distribueixen per tot el sistema nerviós central i dins del teixit perifèric d'origen neural i no neural. També es troben en altes concentracions al teixit gris periaqueductal, al locus coeruleus i a la medul·la rostral ventromedial. Els receptors consten d'un extrem N-terminal d'aminoàcids extracel·lular, set bucles helicoïdals transmembrana, tres bucles extracel·lulars, tres bucles intracel·lulars i un extrem C-terminal carboxil intracel·lular. Tres bucles extracel·lulars de GPCR proporcionen un compartiment on les molècules de senyalització es poden unir per generar una resposta. La proteïna G heterotrimèrica conté tres subunitats diferents, que inclouen una subunitat alfa (α), una subunitat beta (β) i una subunitat gamma (γ). Les subunitats gamma i beta estan unides permanentment, produint una única subunitat Gβγ. Les proteïnes G heterotrimèriques actuen com a "interruptors moleculars", que tenen un paper clau en la transducció de senyals, ja que transmeten informació dels receptors activats a les proteïnes efectores apropiades. Totes les subunitats α de la proteïna G contenen palmitat, que és un àcid gras saturat de 16 carbonis, que s'uneix prop de l'extrem N-terminal mitjançant un enllaç tioèster làbil i reversible a un aminoàcid de cisteïna. És aquesta palmitoilació la que permet que la proteïna G interactuï amb els fosfolípids de membrana a causa de la naturalesa hidrofòbica de les subunitats alfa. La subunitat gamma també està modificada per lípids i també es pot unir a la membrana plasmàtica. Aquestes propietats de les dues subunitats permeten que la proteïna G del receptor opioide interactuï permanentment amb la membrana a través d'àncores lipídiques.