right|frame|Wenderova totální syntéza taxolu z hlediska výchozích látek

Wenderova totální syntéza taxolu, popsaná v roce 1997, je jedním ze způsobů totální syntézy taxolu.The Pinene Path to Taxanes. 5. Stereocontrolled Synthesis of a Versatile Taxane Precursor Paul A. Wender et al. Journal of the American Chemical Society; 1997; 119(11) pp 2755 - 2756 The Pinene Path to Taxanes. 6. A Concise Stereocontrolled Synthesis of Taxol Wender, P. A. et al. Journal of the American Chemical Society; 1997; 119(11); 2757-2758 Tento postup se podobá Holtonově syntéze tím, že se jedná o lineární syntézu, kde se kruhy vytvářejí v pořadí A,B,C,D. Wenderův postup je o 10 kroků kratší.

Výchozími materiály jsou při této syntéze verbenon, prenylbromid, allylbromid, kyselina propiolová, Gilmanovo činidlo a Eschenmoserova sůl.

Syntéza kruhu AB Na začátku je verbenon 1, produkt oxidace alfa-pinenu, vytvářející kruh A. Tvorba kruhu B začíná deprotonací methylové skupiny terc-butoxidem draselným za tvorby konjugovaného aniontu, po čemž následuje nukleofilní odštěpení atomu bromu z prenylbromidu 2 za vzniku dienu 3. Ozonolýzou prenylové skupiny (bohatší na elektrony než vnitřní dvojná vazba) vznikl aldehyd 4, který po izomerizaci vytvořil chrysanthenon 5, z nějž nukleofilní adiční reakcí s lithnou solí ethylesteru kyseliny propiolové 6 (za přítomnosti diisopropylamidu lithného) vznikl alkohol 7, jenž byl místo izolování zachycen a trimethylsilylchloridem převeden na silylether 9. V následujícím kroku bylo Gilmanovo činidlo 8 použito k nukleofilní konjugované methylaci na alkynovou skupinu ketonu, čímž se vytvořil alkohol 10. Poté byla odstraněna silyletherová chránicí skupina reakcí s kyselinou octovou na meziprodukt 11, následně zoxidovaný na keton 12 pomocí RuCl2(PPh3)3 a N-methylmorfolin-N-oxidu. Bis(trimethylsilyl)amidem sodným a Davisovým činidlem byl vytvořen acyloin 13 (podobně jako u Holtonovy syntézy) a jeho hydroxylová skupina společně s esterem zredukována hydridem lithnohlinitým na tetrol 14. První část syntézy skončila ochráněním primárního alkoholu v podobě terc-butyldimethylsilyletheru silylchloridem a imidazolem za vzniku triolu 15.

center|600pxObrázek 1

V druhé části (viz obrázek 2) byly na triol 15 navázány další chránicí skupiny, kde reakcemi s pyridinium-p-toluensulfonátem a 2-methoxypropenem vznikl acetonid 16. Následně proběhla epoxidace dvojné vazby kruhu A kyselinou m-chlorperoxybenzoovou a uhličitanem sodným za tvorby sloučeniny 17 a Grobovou fragmentací (také použitou u Holtonovy syntézy) za přítomnosti 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) se otevřel kruh AB, což vedlo ke sloučenině 18, poté ochráněné triisopropylsilyletherovou skuponou 19 triisopropylsilyltriflátem a 2,6-lutidinem. C1 uhlík byl pak oxidován fosfitem, P(OEt)3, terc-butoxidem draselným a kyslíkem na alkohol 20, z primárního alkoholu se oddělila chránicí skupina působením chloridu amonného v methanolu, čímž vznikl diol 21, jenž se dvojicí redukcí, nejprve tetrahydridoboritanem sodným na triol 22 a poté vodíkem za katalýzy Crabtreeovým katalyzátorem na 23. Po ochránění reakcí s trimethylsilylchloridem v pyridinu vznikla sloučenina 24, z níž se působením trifosgenu vytvořil meziprodukt 25, což usnadnilo oxidaci primárního alkoholu na aldehyd 26 pyridiniumchlorchromátem.

center|600pxObrázek 2

Syntéza kruhu C Syntéza kruhu C začala u aldehydu 26, jež byl homologací pomocí Wittigovy reakce přeměněn na methoxymethylentrifenylfosfin 27 (viz obrázek 3). Následovalo odstranění acetonidové skupiny kyselinou chlorovodíkovou a jodidem sodným v 1,4-dioxanu a ochránění jednoho hydroxylu ve vzniklém diolu 28 triethylsilyletherovou skupinou (TES) 29, kdy příslušný silylchlorid v pyridinu umožnil oxidaci zbylého hydroxylu na keton 30 Dessovým–Martinovým perjodinanem. Reakcí s Eschenmoserovou solí se vytvořila methylenová skupina, představující C20 v molekule taxolu, do pozice alfa vůči aldehydu; tím vznikla sloučenina 31. Reakcí s Grignardovým činidlem odvozeným od allylbromidu se do řetězce zapojily C6 a C7 nukleofilní adicí za přítomnosti chloridu zinečnatého, což zabránilo reakci Grignardova činidla s karbonátovou skupinou, produktem se stal alkohol 32. Na tento alkohol se pak navázala BOM etherová skupina 33 reakcí s benzyloxymethylchloridem (BOMCl) a N,N-diisopropylethylaminem. Po oddělení TES fluoridem amonným se karbonát 34 převedl na hydroxybenzoát pomocí fenyllithia a následně na acetát 35 působením acetanhydridu a 4-dimethylaminopyridinu. Poté se za přítomnosti triazabicyklodecenu utvořila sloučenina 36 a nakonec po uzavření kruhu ozonolýzou allylové skupiny vznikl meziprodukt 37, z něhož se aldolovou reakcí s 4-pyrrolidinopyridinem stala látka 38.

Obrázek 3

Syntéza kruhu D V poslední části syntézy byl vytvořen oxetanový kruh D; začalo se ochráněním alkoholové skupiny u 38 (viz obrázek 4) jako TROC alkoholu 39 2,2,2-trichlorethylchlorformiátem v pyridinu. OBOM skupina se vyměnila za brom ve třech krocích: odstraněním chránicí skupiny kyselinou chlorovodíkovou a jodidem sodným za tvorby 40, mesylací na 41 mesylchloridem, 4-dimethylaminopyridinem a pyridinem a nukleofilní substitucí za změny konfigurace bromidem lithným; výsledkem byl bromid 42. Protože při oxidaci alkenu na diol 43 oxidem osmičelým došlo k nežádoucímu přesunu benzoátové skupiny, tak byl následně přidán imidazol a vytvořil se meziprodukt 44. Poté bylo třeba opět převést diol na karbonátový ester 45 (použit byl trifosgen) a odstranit benzoát (kyanidem draselným) za vzniku alkoholu 46. Tím se umožnilo uzavření kruhu N,N-diisopropylethylaminem za vzniku oxetanu 47. Na závěr se terciární alkohol zacyloval na 48, odstranila TIPS skupina za tvorby 49 a nakonec proběhlo obnovení benzoátové skupiny a vytvořila se sloučenina 50.

Navázání postranního řetězce Odžimovým laktamem 51 nebylo popsáno podrobně. Po několika krocích podobných jako v předešlých syntézách se utvořil taxol 52.

center|600pxObrázek 4

Odkazy

Související články Totální syntéza taxolu Danishefského totální syntéza taxolu Holtonova totální syntéza taxolu Kuwadžimova totální syntéza taxolu Mukaijamova totální syntéza taxolu Nicolaouova totální syntéza taxolu Takahašiova totální syntéza taxolu

Externí odkazy Wenderova totální syntéza taxolu na SynArchive.com

Reference

Kategorie:Totální syntéza