Hexafluorofosforečnan azabenzotriazoltetramethyluronia, zkráceně HATU, je organická sloučenina používaná při syntéze peptidů na tvorbu aktivních esterů z karboxylových kyselin; společně s N,N-diizopropylethylaminem (Hünigovou zásadou) nebo triethylaminem napomáhá vytváření amidových vazeb.
Historie a příprava HATU poprvé popsal Louis A. Carpino v roce 1993 jako činidlo pro přípravu aktivních esterů odvozených od 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt). HATU se připravuje reakcí HOAt a hexafluorofosforečnanu N,N,N’,N’-tetramethylchlorformamidinia (TCFH) v zásaditém prostředí a může se vyskytovat jako uroniová sůl (O-forma) nebo jako méně reaktivní iminiová sůl (N-forma). Při první přípravě byla získána O-forma HATU; skutečná struktura, zjištěná pomocí rentgenové krystalografie a NMR, spíše ale odpovídala méně reaktivnímu guanidiniovému izomeru. Čistý uroniový izomer je možné získat, jestliže se k přípravě HATU místo HOAt použije jeho draselná sůl KOAt a reakční směs se zpracovává rychle, aby se zabránilo izomerizaci.
Reakce HATU se často používá při acylacích aminů za účelem vytvoření amidů. Tyto přípravy se provádějí ve dvou krocích, kterými jsou: (1) reakce karboxylové kyseliny s HATU za vzniku OAt-aktivního esteru; (2) nukleofilní adice aminu na aktivní ester.
Mechanismus aktivace karboxylové kyseliny pomocí HATU (s využitím lépe dostupného iminiového izomeru, u uroniového je ale podobný) a následné N-acylace je zobrazen na obrázku níže. V prvním kroku karboxylátový anion (vzniklý deprotonací organickou zásadou, zde nezobrazenou) a reaguje s HATU za vzniku nestálé O-acyl(tetramethyl)izouroniové soli. Tato sůl poté reaguje s aniontem OAt, čímž se vytváří OAt-aktivní ester a stechiometrické množství tetramethylmočoviny. Po přidání nukleofilu, například aminu, na aktivní ester OAt dochází k acylaci.
Vysoká účinnost a rychlý průběh této reakce jsou způsobeny efektem sousedních skupin v okolí pyridinového dusíku, který stabilizuje amin prostřednictvím přechodného stavu tvořeného sedmičlenným kruhem propojeným vodíkovými vazbami.
rám|střed|Mechanismus N-acylace s využitím HATU
Díky vysoké účinnosti obdobných reakcí se HATU používá pro vnitromolekulární amidace, lze takto získat například cyklotetrapeptidy z lineárních tetrapeptidů. Jako rozpouštědlo obvykle slouží dimethylformamid, je ale možné použít i jiná aprotická polární rozpouštědla.
Bezpečnost HATU vyvolává alergické reakce a dráždí kůži.
Analýzou prostřednictvím diferenční skenovací kalorimetrie bylo zjištěno, že tato látka může být výbušná.
Reference
Externí odkazy
Kategorie:Hexafluorofosforečnany Kategorie:Triazolopyridiny Kategorie:Guanidiniové sloučeniny Kategorie:Reagencia pro organickou chemii