En biologie, une horloge circadienne est un mécanisme de régulation de processus quotidiens, les rythmes circadiens, présents chez de nombreux organismes vivants dont les cyanobactéries, les plantes, les champignons et les animaux. Elle définit un temps subjectif.
Les rythmes circadiens sont décrits pour la première fois en 1729 par le mathématicien et astronome français Jean-Jacques Dortous de Mairan. Celui qui marque le plus les vies quotidiennes des êtres humains est le rythme veille-sommeil. Un autre rythme facile à mesurer est celui de la température corporelle, qui passe par un maximum en fin de journée, et un minimum en milieu de nuit (avec une différence un peu inférieure à chez la plupart des individus).
On sait depuis les années 1950 que ces rythmes reflètent l’existence d’horloges biologiques internesDunlap, J. C., Loros, J. J., and DeCoursey, P. J., eds. Chronobiology: biological timekeeping, Sinauer Associates, Sunderland, MA, 2004., les horloges circadiennes. Les organismes dotés de ces horloges les plus étudiés par les chronobiologistes sont la plante modèle Arabidopsis thaliana (ou arabette des dames), la mouche du vinaigre (Drosophila melanogaster), les rongeurs (souris, rats, hamsters) et l’humain.
Le tempo des horloges circadiennes est indépendant de la température, et caractéristique de l’espèce considérée (pour l'homme, une valeur généralement acceptée est de 24,18 h ± 0,04 h, ce qui donne une idée de sa précision) Czeisler CA, Duffy JF, Shanahan TL, Brown EN, Mitchell JF, et al. (1999) Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science 284: 2177–2181.. Elles sont toutefois sensibles à l'environnement, qui assure leur remise à l’heure solaire d’un jour sur l’autre (notamment par les variations nycthémérales de lumière et de température). Ainsi, l’alternance jour-nuit synchronise ou « entraîne » les horloges circadiennes, et confère à l’organisme une périodicité de 24 heures précisément, bien que la période propre de son horloge soit un peu différente. Les horloges reçoivent donc des « signaux entrants » (appelés Zeitgebers, mot allemand signifiant littéralement « donneurs de temps ») qui contrôlent leur fonctionnement.
En aval des horloges, à l'inverse, se trouvent leurs « sorties » : les processus biologiques dont elles contrôlent la périodicité et l’ordonnancement temporel, jusqu’au niveau comportemental. Les mécanismes de ce contrôle sont relativement mal connus. L’étude des horloges circadiennes conduit ainsi à une question centrale pour les neurosciences, celle du lien entre fonctionnement neuronal et comportement. Cette étude a également de nombreuses retombées potentielles pour la santé humaine.
La capacité à mesurer le temps semble avoir une triple fonctionPittendrigh C.S. (1993) Temporal organization: reflections of a Darwinian clock-watcher. Annu Rev Physiol, 55, 16-54. D’une part, l’organisme peut mettre en route tel ou tel processus physiologique (nutrition, photosynthèse, éclosion...) un peu à l'avance, pour l’activer pleinement au moment le plus favorable, plutôt que d’avoir à attendre un signal extérieur déclenchant : il vaut évidemment mieux anticiper que réagir après coup. D’autre part, une horloge centrale permet de synchroniser des horloges secondaires (ou périphériques) qui lui sont couplées. Le mode de couplage de chaque horloge détermine son déphasage par rapport à l’horloge centrale. Celle-ci sert ainsi de chef d'orchestre, assurant un ordre temporel entre des processus physiologiques variés, sans forcément chercher de simultanéité avec un phénomène extérieur. Enfin, l’horloge joue un rôle crucial dans les phénomènes saisonniers (reproduction, diapause et hibernation, notamment). Ils sont presque toujours contrôlés par la durée d’éclairement journalier, ou photopériode, que l’organisme mesure grâce à son horloge circadienne.
L'existence des horloges circadiennes paraît aujourd'hui aller de soi. Il suffit d'avoir ressenti le jet-lag, les symptômes du décalage horaire qui accompagnent un vol transméridien, pour savoir que l'organisme peut se comporter comme une montre, rappelant implacablement l'heure locale du point de départ. Pour se mettre à l'heure locale de la destination, il lui faudra plusieurs jours (en moyenne deux par heure de décalage), pendant lesquels l'individu souffre de troubles plus ou moins marqués du sommeil et de la digestion, notamment.
La notion même d'horloge circadienne endogène n'a pourtant émergé que dans les années 1950Le terme « circadien » a été forgé en 1959 par Franz Halberg, et le premier congrès scientifique consacré aux horloges biologiques s'est tenu à Cold Spring Harbor, aux États-Unis (près de New York), en 1960.. En 1970, certains biologistes contestaient encore la capacité des organismes à mesurer le temps d'une manière autonomeHastings J.W., Brown F.A., Palmer J.D., The Biological Clock – Two Views, New York, Academic Press, 1970.. L'année suivante voyait la découverte de l'horloge centrale des mammifères et celle du premier gène d'horloge (chez la drosophile), ce qui trancha définitivement le débat. Jusqu'alors, il faut bien le reconnaître, l'horloge n'était guère plus qu'un concept. Son existence expliquait certes beaucoup d'observations – non seulement les rythmes circadiens, mais aussi l'orientation sur le soleil de certains oiseaux migrateurs ou de la danse des abeilles, ou la reproduction saisonnière chez les animaux comme chez les végétaux. Mais personne ne pouvait imaginer à quoi elle ressemblait, ni comment elle fonctionnaitKlarsfeld A., “La controverse des horloges biologiques”, La Recherche, 2002, 351, 44-7....
Système circadien chez les mammifères
De nombreux laboratoires travaillent sur l'horloge circadienne des mammifères, principalement les rongeurs tels que souris et hamster, ainsi que sur l'humain. Du point de vue anatomique et physiologique, c'est donc le système circadien le mieux connu à l'heure actuelle. Soulignons toutefois l'intérêt d'étudier d'autres espèces de mammifères (même si elles sont moins faciles à élever ou manipuler), ne serait-ce que pour ne pas se limiter à des espèces nocturnesMendoza J., Revel F. G., Pevet P. et Challet E., “Shedding light on circadian clock resetting by dark exposure: differential effects between diurnal and nocturnal rodents”, Eur J Neurosci, 2007, 25(10), 3080-90..
Horloge centrale (maître) dans le cerveau
Elle est située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC), une petite zone de l'hypothalamus qui chevauche le point de croisement des nerfs visuels gauche et droit, ou chiasma optique (suprachiasmatique, « au-dessus du chiasma »). Chez l'Homme, chacun des deux noyaux, gauche et droit, comprend environ 10 000 neurones.
L'ablation de ces noyaux rend les animaux (rats ou hamsters) arythmiques, tant dans leur comportement (alternance veille-sommeil) que dans la production de différentes hormones (mélatonine ou cortisol) ou dans leur température corporelle, toutes caractéristiques qui présentent normalement des rythmes circadienspour un historique complet et personnel, avec beaucoup de références, voir Weaver D. R., « The suprachiasmatic nucleus: A 25-year retrospective », J Biol Rhythms, 1998, 13(2), 100-112. En leur greffant de nouveaux NSC, prélevés sur des embryons de la même espèce, on peut restaurer la plupart de ces rythmes. Chez le hamster, l'existence d'un mutant d'horloge (baptisé tau) a permis d'utiliser des animaux donneurs ayant une période propre d'environ 20h, plutôt que 24h chez les receveurs, avant qu'ils n'aient subi l'ablation de leurs propres NSC. Après la greffe, les receveurs acquièrent la période des donneurs. On a donc bien transplanté l'horloge qui détermine la durée des cycles circadiens.
Les NSC utilisent des signaux variés pour imposer leur rythmicité aux différents processus physiologiques qu'ils contrôlent. L'identification de ces signaux constitue un domaine de recherche très actif. Certains sont probablement des « facteurs humoraux », libérés localement et qui diffusent ensuite jusqu'à leurs cibles à travers l'organisme. En effet, des NSC greffés de manière à leur interdire toute connexion nerveuse avec le cerveau receveur, tout en laissant diffuser les petites molécules qu'ils produisent, restaurent un rythme de comportement (alternance veille-sommeil) normal aux animaux receveurs.
Toutefois la production de mélatonine et celle de cortisol restent alors arythmiques. Leur contrôle par les NSC passe par des connexions nerveuses. L'une des voies les mieux connues relie les NSC à la glande pinéale (ou épiphyse), pour y contrôler la production de mélatonineSchomerus C. et Korf H.-F., « Mechanisms regulating melatonin synthesis in the mammalian pineal organ », Annals NY Acad Sci, 2005, 1057, 372-383..
Trois relais successifs sont mis en jeu, dont le dernier est un ganglion situé au niveau de la nuque (le ganglion cervical supérieur) qui appartient au système nerveux sympathique. Certains de ses neurones contactent la glande pinéale, où ils libèrent un neurotransmetteur, la noradrénaline. En se fixant sur des récepteurs spécifiques, à la surface des cellules pinéalesappelés aussi pinéalocytes, la noradrénaline déclenche une cascade de signaux à l’intérieur de ces cellules. Elle aboutit, in fine, à y moduler la production de mélatonine, d'une part selon les indications de l'horloge centrale (la production n'a lieu que pendant la nuit « subjective »), d'autre part selon les conditions d'éclairement (elle est rapidement et complètement inhibée par la lumière), ce qui vaut à la mélatonine le sobriquet d'« hormone de la nuit ».
Gènes de l'horloge
L'horloge, au niveau moléculaire, semble impliquer d'une manière générale deux types de mécanismes : transcriptionnels (régulation de la transcription des gènes, au niveau de l'ADN, c'est-à-dire de leur copie sous forme d'ARN messager) et post-transcriptionnels (régulation des étapes situées en aval de la transcription). Ils sont étonnamment conservés entre les mammifères et les insectesOn retrouve des schémas semblables chez la moisissure Neurospora, bien que les éléments positifs et négatifs ne semblent pas directement apparentés. Chez certaines bactéries, les mécanismes de base semblent être uniquement post-transcriptionnels..
Mécanismes transcriptionnels
On peut résumer ces mécanismes par une boucle de rétroaction négative. Elle repose sur une paire d'éléments positifs et une paire d'éléments négatifs. Les premiers activent l'expression des seconds. Quand ceux-ci s'accumulent, ils interagissent avec les éléments positifs pour en inhiber l'activité. L'expression des éléments négatifs n'étant plus activée, leur quantité finit par diminuer (rien n'est éternel dans une cellule). Les éléments positifs ne sont bientôt plus inhibés, et un nouveau cycle peut débuter. prévoir un schéma?