miniatura|300px|Ilustración de como unha célula normal se converte nunha célula cancerosa, cando se activa un oncoxene. Un oncoxene é un xene que ten a potencialidade de causar cancro.Wilbur, Beth, editor. The World of the Cell, Becker, W.M., et al., 7th ed. San Francisco, CA; 2009. En células tumorais, estes xenes están a miúdo mutados ou expresados a altos niveis.Kimball's Biology Pages. "Oncogenes" Free full text O xene que funcionaba normalmente a partir do cal se orixinou o oncoxene (ao alterarse xeneticamente ou na súa expresión) denomínase protooncoxene. A proteína que se orixina a partir do oncoxene denomínase oncoproteína.
A maioría das células normais sofren unha forma programada de morte rápida (apoptose) cando as súas funcións esenciais están alteradas. Os oncoxenes activados poden causar que as células que estaban destinadas á apoptose sobrevivan e proliferen.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. Presentación ilustrada. A maioría de oncoxenes requiren para causar cancro un paso adicional, como que haxa mutacións noutro xene, ou factores ambientais, como infeccións virais. Desde a década de 1970, identificáronse ducias de oncoxenes que actúan en cancros humanos. Moitos fármacos contra o cancro teñen como diana as proteínas codificadas por oncoxenes.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".
O descubrimento e coñecemento dos oncoxenes confirmou que o cancro é unha doenza xenética coas seguintes matizacións: O desenvolvemento dun cancro non é debido á expresión dun só oncoxene. Cómpre a acumulación de varios oncoxenes nunha soa célula (teoría clonal) ou un número determinado de oncoxenes iguais en varias células para que se manifeste o cancro. Os oncoxenes non son a única causa do cancro. O sistema inmunitario tamén é un dos factores reguladores, ao eliminar células cancerosas (que manifestan oncoxenes) ou, ao contrario, non recoñecer as células malignas e permitir a súa supervivencia e proliferación. O cancro é un conxunto de doenzas multifactoriais, polo que os oncoxenes non son a súa única causa.
Historia A primeira teoría sobre os oncoxenes formulouna o físico danés Niels Henrik Arley arredor de 1950, pero foi rexeitada polos seus contemporáneos que a consideraban sen sentido. Posteriormente o termo "oncoxene" foi reutilizado en 1969 polos científicos do Instituto Nacional do Cancro dos Estados Unidos, George Todaro e Robert Heubner.The Emperor of All Maladies, Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363, endnote.
O primeiro oncoxene confirmado descubriuse en 1970 e denominouse src. O src foi descuberto nun retrovirus de polo. Experimentos realizados polo Dr. G. Steve Martin da Universidade de California, Berkeley demostraron que o src era en realidade o oncoxene do virus.The Hunting of the Src, G. Steven Martin, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2: 467 (2001) A primeira secuencia de nucleótidos do v-src obtivérona en 1980 A. P. Czernilofsky et al.(A.P. Czernilofsky et al., 1980, Nature Vol 287, pp 198-203).
En 1976 os Drs. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop e Harold E. Varmus da Universidade de California, San Francisco demostraron que os oncoxenes eran protooncoxenes activados, que se encontran en moitos organismos incluíndo os humanos. Por este descubrimento, que probaba a "teoría do oncoxene" de Todaro e Heubner, Bishop e Varmus foron galardoados co Premio Nobel de Medicina en 1989.Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Press Release.
As oncoproteínas son aquelas proteínas que están codificadas por un oncoxene e xogan un papel importante na regulación ou a síntese de proteínas ligadas ao crecemento de células tumorixénicas. Algunhas oncoproteínas son usadas como marcadores de tumores.
Protooncoxene Un protooncoxene é un xene normal que, debido aos procesos celulares nos que intervén que poden afectar á proliferación celular, pode converterse en oncoxene debido a mutacións ou a un incremento da súa expresión. Outros xenes que non interveñen neses procesos (non afectan á proliferación celular), aínda que estean mutados, non orixinan oncoxenes (nin, por tanto, cancro) e non se consideran protooncoxenes. A proteína que está codificada por un oncoxene denomínase oncoproteína.Chapter 20 - NEOPLASMS OF THE THYROID - in: 8th edition. Os protooncoxenes codifican proteínas que axudan a regular o crecemento celular e a diferenciación. Os protooncoxenes están xeralmente implicados na transdución de sinais e na execución de sinais mitoxénicos, normalmente por medio dos seus produtos proteicos. Cando se activa, un protooncoxene (ou o seu produto) convértese nun oncoxene, é dicir, un axente indutor de tumores. Exemplos de protooncoxenes son: RAS, WNT, MYC, ERK, e TRK. O xene MYC está implicado no linfoma de Burkitt, que se orixina cando unha translocación cromosómica move unha secuencia amplificadora (enhancer) ás proximidades do xene MYC. O xene MYC codifica factores de transcrición moi utilizados. Cando a secuencia amplificadora está situada nun lugar incorrecto, estes factores de transcrición prodúcense nunha proporción moito maior da normal. Outro exemplo de oncoxene é o xene Bcr-Abl que se encontra no cromosoma Filadelfia, un fragmento de material xenético anormal que está presente nos casos de leucemia mieloxénica crónica e que se orixina pola translocación de fragmentos desde os cromosomas 9 e 22. O xene Bcr-Abl codifica unha tirosina quinase, a cal é constitutivamente activa, o que dá lugar a unha proliferación celular incontrolada (véxase máis abaixo).
Nalgúns casos, os oncoxenes de orixe viral proceden en realidade e xenes celulares que nalgún momento foron secuestrados polo virus e mutaron, dando como resultado un xene con potencialidade canceríxena. Á forma viral ou maligna do oncoxene se lle antepón un v (v-src, por exemplo no caso do sarcoma de Rous) e á forma benigna, normal ou celular se lle antepón un c (c-src). Un gran número de oncoxenes identificados en retrovirus entra dentro deste grupo, por exemplo os oncoxenes abl, erb-B, fes, fms, fos/jun, kit, raf, myc, H-ras, K-ras, rel e sis, ademais do xa mencionado src.
Activación dereita|miniatura|Transformación dun protooncoxene en oncoxene. O protooncoxene pode converterse en oncoxene por medio de modificacións relativamente pequenas. Hai varios métodos básicos de activación destes xenes: Mutacións. Unha mutación no protooncoxene ou na súa rexión reguladora (por exemplo a rexión promotora). Ás veces a mutación pode ser unha mutación puntual que afecta a un só nucleótido e orixina unha oncoproteína alterada, como ocorre no oncoxene ras, que modifica un codón a causa do cal substitúese na proteína a glicina por valina. Oncoxenes homólogos como o H-RAS, K-RAS e N-RAS tamén posúen mutacións puntuais noutras localizacións. Os puntos onde se producen ditas mutacións son críticos para o control do crecemento celular normal, xa que no caso do oncoxene ras, as mutacións impiden a conversión da forma activa á inactiva, coa conseguinte alteración no control da proliferación celular. Outra forma de mutación pode ser a deleción de parte do material xenético. A perda de material xenético nun cromosoma pode activar un oncoxene por medio de tres mecanismos: (1) pode perderse unha secuencia inhibidora do protooncoxene (causa sobreexpresión); (2) pode provocar que o oncoxene quede máis preto dunha secuencia promotora (causa sobreexpresión); (3) pode afectar a un xene supresor tumoral, e adoita ser o mecanismo probablemente máis importante polo que unha perda cromosómica pode activar un oncoxene. As mutacións nos protooncoxenes poden causar un cambio na estrutura da proteína codificada, causando: Un incremento na actividade da proteína (encima) codificada. Unha perda da súa regulación. Amplificación xénica. O aumento do número de copias dun mesmo protooncoxene do xenoma pode chegar a ser de varias miles de veces. Os cromosomas dos tumores con oncoxenes amplificados desta maneira posúen trastornos estruturais que se visualizan doadamente no cariotipo. En varios tumores detectouse a amplificación oncoxénica e o grao de amplificación está moi relacionado co estadio e prognóstico do tumor. A sobreexpresión por amplificación do oncoxene n-myc produce o neuroblastoma, aínda que tamén se encontra noutros tumores. Os protooncoxenes amplificados nos tumores humanos pertencen sobre todo a unha destas tres familias: erb B, ras ou myc. Incremento de proteínas. Un incremento na cantidade de certas proteínas (concentración de proteínas) que afecta ao protooncoxene, causada por: Un incremento da expresión de certas proteínas (por unha mala regulación). Un incremento da estabilidade de certas proteínas (ou do seu ARNm), que prolonga a súa duración na célula e, por tanto, a súa actividade. Unha duplicación xénica (un tipo de anormalidade cromosómica), que ten como resultado un incremento da cantidade da proteína codificada na célula. Inserción dun promotor viral. Algúns retrovirus conteñen unha secuencia promotora chamada LTR (Long Terminal Repeat, en inglés, ou repetición terminal longa), que cando se incorpora ao ADN da célula infectada adxacente ás secuencias reguladoras dun protooncoxene, prodúcese un aumento na expresión dese xene que queda baixo o control do promotor viral LTR, producíndose alteracións no crecemento e diferenciación celular. Translocación. Unha translocación cromosómica (un tipo de anormalidade cromosómica). Hai dous tipos de translocacións cromosómicas que se poden dar: Translocacións que recolocan un protooncoxene nun novo lugar cromosómico, o que causa unha maior expresión do xene. Por exemplo, o protooncoxene c-myc está situado no cromosoma 8 e pode trasladarse ao cromosoma 14. Esta nova posición produce unha sobreexpresión da proteína que codifica, dando lugar ao linfoma de Burkitt. Translocacións que orixinan unha fusión entre un protooncoxene e outro xene (isto crea unha proteína de fusión cunha actividade cancerosa/oncoxénica incrementada). A expresión dunha "proteína híbrida" constitutivamente activa. Este tipo de mutación nunha célula nai en división da medula ósea orixina unha leucemia en adultos. O cromosoma Filadelfia é un exemplo deste tipo de translocacións. Este cromosoma descubrírono en 1960 Peter Nowell e David Hungerford, e consiste na fusión de partes do ADN dos cromosomas 22 e 9. O extremo roto do cromosoma 22 contén o xene BCR, que se fusiona cun fragmento do cromosoma 9 que contén o xene ABL1. Cando estes dous fragmentos de cromosomas se fusionan tamén se fusionan eses xenes formando un novo xene chamado BCR-ABL. Este xene fusionado codifica unha proteína que presenta unha alta actividade de tirosina quinase (esta actividade débese á metade da proteína correspondente ao xene ABL1). A expresión non regulada desta proteína activa outras proteínas que están implicadas no ciclo celular e división celular, o cal pode causar que a célula se divida incontrolablemente, converténdose en cancerosa. Como resultado, o cromosoma Filadelfia está asociado coa leucemia mielóxena crónica e con outras formas de leucemia.
A expresión de oncoxenes pode ser regulada por microARNs (miRNAs), que son pequenos ARNs de 21 a 25 nucleótidos de lonxitude que controlan a expresión de xenes ao regulalos á baixa. As mutacións nestes microARNs (coñecidas como oncomires) poden causar a activación de oncoxenes. Os ARNm antisentido poderían teoricamene utilizarse para bloquear este efecto oncoxénico.