miniatura|Mapa simple de xenotipo-fenotipo que só mostra efectos pleiotrópicos aditivos. G1, G2 e G3 son diferentes xenes que contribúen ás características fenotípicas P1, P2 e P3. En xenética, a pleiotropía BUSCatermos pleiotropía (do grego πλείων pleion, 'máis', e τρόπος tropos, "vía") é a propiedade que ten un xene de influír en dúas ou máis características fenotípicas sen relación aparente. Un xene que mostra múltiples expresións fenotípicas denomínase xene pleiotrópico. Unha mutación nun xene pleiotrópico pode ter un efecto sobre varios caracteres simultaneamente, debido a que o xene codifica un produto usado por multitude de células ou ten diferentes dianas que teñen a mesma función sinalizadora.
A pleiotropía pode orixinarse por diversos mecanismos que aínda que son diferentes poden solaparse, como a pleiotropía de xenes, pleiotropía do desenvolvemento, e pleiotropía seleccional. A pleiotropía de xenes ocorre cando un produto xénico interacciona con outras múltiples proteínas ou cataliza moitas reaccións. A pleiotropía do desenvolvemento ocorre cando as mutacións teñen múltiples efectos sobre o fenotipo resultante. A pleiotropía seleccional ocorre cando o fenotipo resultante ten moitos efectos sobre a fitness (dependendo de factores como a idade e o xénero).
Un exemplo no que se observa pleiotropía é a fenilcetonuria, un trastorno xenético conxénito que afecta o nivel de fenilalanina, un aminoácido presente no corpo humano, que pode obterse dos alimentos. A fenilcetonuria causa que a cantidade deste aminoácido no corpo se incremente, o cal pode ser moi perigoso. A doenza é causada por un defecto nun só xene situado no cromosoma 12 que codifica o encima fenilalanina hidroxilase, que afecta múltiples sistemas, como o nervioso e o tegumentario. Tamén hai moitos exemplos de pleiotropía en animais, como en polos e ratos de laboratorio, por exemplo nos ratos que teñen o alelo "mini-músculo".
A acción dun xene pleiotrópico pode limitar a taxa de evolución multivariada cando a selección natural, selección sexual ou selección artificial nun carácter favorece un alelo, mentres que a selección noutros caracteres favorece outro alelo diferente. A evolución dalgúns xenes é daniña para o organismo. As correlacións xenéticas e as respostas á selección serven con frecuencia como exemplos de pleiotropía.
Historia
Os caracteres pleiotrópicos foron recoñecidos desde hai tempo pola comunidade científica. Nos experimentos de Gregor Mendel de 1866, Mendel decatouse que algúns caracteres parecían herdarse xuntos; porén, as súas correlacións cun só xene nunca foran probadas. O termo "pleiotropie" foi acuñado por Ludwig Plate na súa obra Festschrift, que se publicou en 1910. Este autor definiu a pleiotropía como o feito de que se "varias características son dependentes da ... [herdanza]; entón estas cracterísticas aparecerán sempre xuntas e poden así parecer correlacionadas". Esta definición aínda pode utilizarse hoxe.
Despois da definición de Plate, Hans Gruneberg foi o primeiro en estudar os mecanismos da pleiotropía. En 1938 Gruneberg publicou un artigo no que dividía a pleiotropía en dous tipos: "xenuína" e "espuria". A pleiotropía "xenuína" dáse cando dous produtos primarios distintos se orixinan a partir dun mesmo locus xenético. A pleiotropía "espuria" pode darse cando un produto primario é utilizado de diferentes maneiras ou cando un produto primario inicia un cadoiro de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas. Gruneberg chegou a estas distincións despois de experimentar en ratas con mutacións esqueléticas. Recoñeceu que a pleiotropía "espuria" estaba presenta na mutación, mentres que a "xenuína" non, o cal invalidaba parcialmente a súa propia teoría orixinal.Gruneberg, H., 1938 An analysis of the "pleiotropic" effects of a new lethal mutation in the rat (Mus norvegicus). Proc. R. Soc. Lond. B 125: 123–144. En posteriores investigacións estableceuse que a definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" é o que agora identificamos simplemente como "pleiotropía".
En 1941 o xenetista estadounidense George Beadle e Edward Tatum contribuíron tamén a invalidar a definición de Gruneberg de pleiotropía "xenuína", avogando pola hipótese "un xene, un encima" que fora presentada orixinalmente polo biólogo francés Lucien Cuénot en 1903. Esta hipótese orientou as futuras investigacións sobre a pleiotropía a dilucidar como un só xene pode producir varios fenotipos.
Na metade da década de 1950 Richard Goldschmidt e Ernst Hadorn, en investigacións diferentes, reforzaron a deficiencia do concepto de pleiotropía "xenuína". Uns poucos anos despois, Hadorn dividiu a pleiotropía nun modelo "mosaico" (no cal un locus afecta directamente dous caracteres fenotípicos) e nun modelo "relacional" (que é análogo á pleiotropía "espuria"). Estes termos xa non se usan, pero contribuíron á comprensión actual da pleiotropía.
Ao aceptarse na comunidade científica a hipótese "un xene, un encima", as investigacións centráronse en ver como caracteres fenotípicos non acoplados poden ser afectados pola recombinación xenética e as mutacións, aplicándoas á xenética de poboacións e á evolución. Esta visión da pleiotropía, a "pleiotropía universal", definida como o feito de que as mutacións en locus son capaces de afectar esencialmente a todos os caracteres, estaba implicita por primeira vez no modelo xeométrico de Ronald Fisher de 1930. Este modelo matemático ilustra como a fitness evolutiva depende da independencia da variación fenotípica a partir de cambios aleatorios (é dicir, mutacións). Teoriza que un incremento da independencia fenotípica se corresponde cun decrecemento da probabilidade de que unha mutación dada teña como resultado un aumento da fitness. Sewall Wright, ampliando os traballos de Fisher, proporcionou máis probas disto no seu libro de 1968 Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations (A evolución e a xenética de poboacións: Fundamentos xenéticos e biométricos) usando a xenética molecular para apoiar a idea da "pleiotropía universal". O concepto destes diversos estudos sobre evolución sementaron o campo doutros moitos proxectos de investigación sobre a fitness individual.
En 1957 o biólogo evolutivo George C. Williams teorizou que se mostrarán efectos antagonistas durante o ciclo de vida dun organismo se estes están estreitamente ligado e son pleiotrópicos. A selección natural favorece os xenes que son máis beneficiosos antes da reprodución que os que o son despois (o que leva a un incremento no éxito reprodutivo). Sabendo isto, Williams aduciu que se só está presente un ligamento estreito, entón os caracteres beneficiosos aparecerán tanto antes coma despois da reprodución debido á selección natural. Porén, isto non se observa na natureza e así a pleiotropía antagonista contribúe a unha lenta deterioración do organismo coa idade (senescencia).
Mecanismo
A pleiotropía describe o efecto xenético dun só xene sobre múltiples caracteres fenotípicos. O mecanismo que subxace é que os xenes codifican un produto que é usado por varias células ou ten unha función de sinalización similar a un cadoiro que afecta a varias dianas.
Caracteres polixénicos
A maioría dos caracteres xenéticos na natureza son controlados por moitas variantes xenéticas, cada unha das cales ten un perqueno efecto. Estas variantes xenéticas poden ser xenes que codifican proteínas ou rexións non codificantes do xenoma. Neste contexto a pleiotropía refírese á influencia que unha variante xenética específica, por exemplo, un polimorfismo dun só nucleótido ou SNP, ten sobre dous ou máis caracteres distintos.
Os estudos de asociación de xenoma completo (GWAS, do inglés genome-wide association studies) e a análise de aprendizaxe de máquina de grandes bases de datos xenómicas levaron á construción de preditores polixénicos baseados en SNP para caracteres humanos como a altura, densidade ósea e moitos riscos de padecer certas enfermidades. Existen preditores similares para especies de plantas e animais e utilízanse en agricultura e gandaría.
Unha medida da pleiotropía é a fracción de varianza xenética que é común entre dous distintos caracteres humanos complexos: por exemplo, a altura fronte á densidade ósea, o risco de ter cancro de mama fronte ao de ter un ataque ao corazón, ou o risco de ter diabetes fronte ao de ter hipotiroidismo. Isto foi calculado para centos de pares de caracteres, cos resultados mostrados na táboa. Na maioría dos casos examinados as rexións xenómicas que controlan cada carácter están en gran medida disxuntas, con só un modesto grao de solapamento. miniatura|A pleiotropía parece limitada en moitos caracteres en humanos, xa que o solapamento de SNP, medido pola varianza contabilizada, entre moitos preditores polixénicos é pequena.
Así, polo menos para os caracteres humanos complexos ata agora examinados, a pleiotropía ten un alcance limitado.
Modelos para a orixe
Un modelo básico da orixe da pleiotropía describe un só locus xénico para a expresión dun determinado carácter. O locus afecta o carácter expresado só por medio do cambio da expresión doutros loci. Co tempo, ese locus afectaría os dous caracteres ao interaccionar cun segundo locus. A selección direccional para ambos os caracteres durante o mesmo período de tempo incrementaría a correlación positiva entre os caracteres, mentres que a selección sobre só un dos caracteres diminuiría a correlación positiva entre os dous caracteres. Finalmente, os caracteres que sufriron selección direccional simultaneamente estaban ligados por un só xene, o que ten como resultado pleiotropía.
Outros modelos máis complexos compensan algunhas das omisións do modelo básico, como os caracteres múltiples ou as asuncións sobre como os loci afectan os caracteres. Tamén propoñen a idea de que a pleiotropía incrementa a variación fenotípica de ambos os caracteres, xa que unha soa mutación nun xene tería dobre efecto.
Evolución A pleiotropía pode ter un efecto sobre a taxa evolutiva dos xenes e as frecuencias alélicas. Tradicionalmente, os modelos de pleiotropía predicían que a taxa evolutiva dos xenes estaba relacionada negativamente coa pleotropía, xa que a medida que o número de caracteres dun organismo se incrementa, a taxa evolutiva dos xenes na poboación dese organismo decrece. Porén, esta relación non se atopou claramente nos estudos empíricos.
No emparellamento de moitos animais os sinais e receptores da comunicación sexual puideron ter evolucionado como a expresión dun só xene, en vez de ser o resultado da selección de dous xenes independentes, un que afecta ao carácter sinalizador e outro que afecta ao carácter receptor. En tal caso, a pleiotropía facilitaría o emparellamento e a supervivencia. Porén, a pleiotropía pode actuar tamén negativamente. Un estudo feito en escaravellos atopou que se orixina un conflito sexual intralocus cando a selección para certos alelos dun xene que son beneficiosos para un dos sexos causa a expresión polo mesmo xene de caracteres potencialmente daniños no outro sexo, especialmente se o xene está localizado nun cromosoma autosómico.
Os xenes pleiotrópicos actúan como unha forza arbitradora na especiación. William R. Rice e Ellen E. Hostert (1993) concluíron que o illamento precigótico observado nos seus estudos é un produto do papel do equilibrio pleiotrópico na selección indirecta. Ao imitaren os caracteres de especies hibridadas totalmente infértiles, déronse conta de que se impedía a fecundación dos ovos nos oito estudos distintos que fixeron, un probable efecto dos xenes pleiotrópicos sobre a especiación. Probablemente a selección estabilizante dos xenes pleiotrópicos permite que se altere a frecuencia do alelo.