A apolipoproteína D (ApoD) é unha proteína que nos humanos está codificada no xene APOD do cromosoma 3. A diferenza doutras lipoproteínas, que se producen principalmente no fígado, a apolipoproteína D prodúcese maiormente no cerebro e testículos. É unha glicoproteína de 29 kDa descuberta en 1963 como compoñente da fracción de lipoproteína de alta densidade (HDL) do plasma humano. É o principal compoñente do fluído do quiste mamario humano. O xene humano que a codifica foi clonado en 1986 e a secuencia proteica deducida revelou que ApoD é membro da familia da lipocalina, transportadores de moléculas hidrófobas pequenas. A ApoD ten unha lonxitude de 169 aminoácidos, incluíndo un péptido sinal de secreción de 20 aminoácidos. Contén dous sitios de glicosilación (as asparaxinas 45 e 78) e o peso molecular da proteína madura varía de 20 a 32 kDa (ver figura 1). A estrutura terciaria resolta mostra que a ApoD está composta por 8 febras β antiparalelas formando unha cavidade hidrófoba capaz de recibir diferentes ligandos. A ApoD tamén contén 5 residuos de cisteína, 4 dos cales establecen pontes disulfuro intramoleculares. miniatura|Figura 1

Función A apolipoproteína D é un compoñente das lipoproteínas de alta densidade que non ten unha marcada semellanza coas secuencias doutras apolipoproteínas. Ten un algo grao de homoloxía coa proteína de unión ao retinol do plasma e outros membros da superfamilia da alfa 2 microglobulina de proteínas transportadoras, tamén coñecidas como lipocalinas. É unha glicoproteína dun peso molecular estimado de 33 KDa. Está estreitamente asociada co encima lecitina:colesterol aciltransferase, un encima implicado no metabolismo das lipoproteínas. A apolipoproteína D ten unha importante implicación na interacción transitoria entre as partículas HDL e LDL e entre as HDL e as células.

Interaccións e ligandos A ApoD únese a hormonas esteroides como a proxesterona e a pregnenolona cunha afinidade relativamente forte, e aos estróxenos con menor afinidade. Os estudos de modelaxe molecular identificaron a bilirrubina, un compoñente derivado do hemo, como un ligando potencial. Esta propiedade de unión foi demostrada experimentalmente despois. O ácido araquidónico (AA) é un dos ligandos da ApoD e ten moita mellor afinidade que a proxesterona e a pregnenolona. O ácido araquidónico é o precursor das prostaglandinas e leucotrienos, moléculas que están implicadas na inflamación, agregación de plaquetas e regulación celular. Tamén se observou unha unión moi feble entre a ApoD e o colesterol. Outros ligandos da ApoD son o ácido E-3-metil-2-hexenoïco, unha molécula presente nas secrecións das axilas; o ácido retinoico, que está implicado na diferenciación celular; a esfingomielina e os esfingolípidos, que son importantes compoñentes das HDL e das membranas celulares. O feito de que a ApoD se poida unir a tan gran variedade de ligandos apoia fortemente a hipótese de que podería ser unha proteína multiligando e multifuncional.

Importancia clínica A ApoD é un biomarcador da síndrome de insensibilidade a andróxenos. A ApoD é un xene regulado á alza por andróxenos en células fibroblásticas escrotais normais en comparación coas células dos labios maiores de síndrome de insensibilidade a andróxenos completa (CAIS). A ApoD está asociada con trastornos neurolóxicos e lesións en nervios, especialmente relacionados coa vaíña de mielina. A ApoD está elevada en modelos de ictus de rata. Está tamén elevada en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar e enfermidade de Alzheimer.

Expresión da ApoD en células e tecidos

A análise da rexión promotora do xene APOD identificou un gran número de elementos reguladores, entre os cales estaban elementos de resposta a esteroides, estróxeno, proxesterona e glicocorticoides. Tamén se observaron elementos de resposta a ácidos graxos, fase aguda, soro e ao factor inmunitario NF-kB. A presenza de tanta cantidade de secuencias reguladoras suxire que a regulación da súa expresión é moi complexa.

A apolipoproteína D identificouse en 6 especies de mamíferos e tamén en polos, mosca do vinagre, plantas e bacterias. En humanos, monos, coellos e cobaias, a ApoD exprésase intensamente no sistema nervioso (cerebro, cerebelo e nervios periféricos). Non obstante, o nivel de expresión da ApoD varía moito de órgano a órgano e entre especies, e os humanos son os que mostran unha expresión da ApoD máis diversa, mentres que os ratos e ratas exprésana case exclusivamente no sistema nervioso (ver Figura 2). A concentración de ApoD no plasma humano varía entre 5 e 23 mg/100 mL. No sistema nervioso o ARNm da ApoD exprésase en fibroblastos, astrocitos e oligodendrocitos Como glicocoproteína con péptido sinal que é, a ApoD é unha proteína que é segregada. Porén, pode tamén ser activamente reintroducida na célula. A glicoproteína transmembrana basixina (basigin; BSG; CD147) foi identificada como o receptor da ApoD. A BSG pertence á familia das inmunoglobulinas, e está implicada en varias patoloxías como o cancro e a enfermidade de Alzheimer. miniatura|Figura 2

Modulación da expresión de ApoD

Estudos realizados en varios tipos celulares mostraron que a expresión da ApoD pode ser inducida por varias situacións estresantes, como a detención do crecemento, senescencia e estreses oxidativos e inflamatorios. A expresión da ApoD tamén se incrementa en varias neuropatoloxías. A expresión de ApoD está modulada en certas patoloxías como a deficiencia de HDL familiar, a enfermidade de Tangier, o déficit LCAT familiar (que afecta a lecitin-colesterol aciltransferase) e a diabetes tipo 2. Sobreexprésase en numerosos cancros, incluíndo os de mama, ovario, próstata, pel e no cancro do sistema nervioso central. En moitos casos a súa expresión está correlacionada cun estado do cancro moi diferenciado, non invasivo e non metastático.

Identificouse un papel desta proteína no metabolismo de lípidos nun estudo en ratos transxénicos que sobreexpresaban a ApoD humana no sistema nervioso central. Estes ratos desenvolvían unha esteatose hepática e muscular acompañada de resistencia á insulina. Porén, ningún dos ratos transxénicos desenvolvía obesidade nin diabetes. A acumulación de lípidos inducida pola ApoD non se debe a unha lipoxénese de novo senón a un incremento da captación de lípidos en resposta á sobreprodución de prostaglandinas.

Os niveis no plasma de ApoD diminúen significativamente durante un embarazo normal sen complicacións. A ApoD diminúe aínda máis en mulleres cun exceso de aumento de peso xestacional e nos seus bebés. Nestas mulleres a concentración de ApoD está estreitamente asociada con parámetros lipídicos. En tecidos adiposos de mulleres con obesidade mórbida (IMC por riba de 40), a expresión da ApoD está correlacionada positivamente con parámetros de saúde metabólica. Os ratos femias ApoD-nulos (ratos nos que o xene da ApoD foi inactivado) presentan unha redución progresiva do volume óseo (de ata o 50%) coa idade.

A ApoD e o sistema nervioso

Tanto os niveis da proteína ApoD coma os de apolipoproteína E (ApoE) increméntanse drasticamente no sitio da rexeneración despois dunha lesión por esmagamento dun nervio nas ratas. Fixéronse observacións similares en coellos, monos calitríquidos e ratos. Observáronse niveis elevados de ApoD no líquido cefalorraquídeo, hipocampo e córtex cerebral de pacientes humanos da enfermidade de Alzheimer, enfermidade cerebrovascular, enfermidade das motoneuronas, miningoencefalite e ictus. A expresión da ApoD está alterada no plasma e cerebros post-mortem de pacientes esquizofrénicos. En pacientes de párkinson ou de esclerose múltiple a expresión da ApoD increméntase fortemente nas células gliais da substancia negra.

A enfermidade de Niemann-Pick tipo C (NPC) é un trastorno xenético que afecta o transporte de colesterol que vai acompañada por unha neurodexeneración progresiva crónica. En modelos animais de enfermidade de Niemann-Pick tipo C a expresión de ApoD aumenta no plasma e cerebro. En ratas, a expresión de ApoD increméntase no hipocampo despois dunha lesión do córtex entorrinal. O ARNm da proteína ApoD increméntase na rexión ipsolateral do hipocampo xa aos 2 días despois da lesión, permanece alta durante 10 días e volve ao normal despois de 14 desde a lesión, un período considerado necesario para completar a reinervación. Obtéñense resultados similares despois da inxección de ácido kaínico, un análogo do ácido glutámico que causa un grave dano neurodexenerativo no hipocampo ou despois dun ictus inducido experimentalmente. A expresión de ApoD tamén está aumentada no cerebro de persoas anciás. En conxunto, estes datos suxiren que a ApoD xoga un importante papel na preservación e protección neural.

Os ratos transxénicos (Tg) son menos sensibles ao estrés oxidativo inducido polo paraquat, un xerador de radicais libres do oxíxeno, e reducían o nivel de peroxidación de lípidos. En contraste, os ratos apoD-nulos mostran un aumento da sensibilidade ao estrés oxidativo, unha elevación da peroxidación de lípidos no cerebro e un trastorno das capacidades locomotoras e de aprendizaxe. Resultados similares observáronse en modelos de mosca drosófila. Os ratos infectados polo coronavirus humano OC43 desenvolven encefalite e desmielinación inflamatoria do sistema nervioso central, unha doenza moi similar á esclerose múltiple. Ratos transxénicos infectados co coronavirus OC43 mostran un aumento da supervivencia comparados cos animais control. Os ratos transxénicos tratados con ácido kaínico mostran unha redución significativa das respostas inflamatorias e unha protección moito maior contra a apoptose no hipocampo que os animais control. Os ratos ApoD-nulos cruzados con ratos APP-PS1, un modelo de rato da enfermidade de Alzheimer, presentaban un incremento do dobre da carga de placa amiloide no hipocampo. En contraste, a proxenia de ratos transxénicos cruzados con ratos APP-PS1 mostraban unha carga de placas amiloides no hipocampo reducida nun 35%, e un 35% a 65% de redución dos niveis de péptidos amiloides.

Notas

Véxase tamén Bibliografía

Ligazóns externas

Applied Research on Apolipoproteins

Categoría:Apolipoproteínas Categoría:Lipocalinas