O receptor X farnesoide (FXR), tamén coñecido como receptor de ácidos biliares (BAR) ou NR1H4 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo H, membro 4), é un receptor nuclear que está codificado no xene NR1H4 nos humanos, situado no cromosoma 12.
Función O FXR exprésase a alto nivel no fígado e intestinos. O ácido quenodesoxicólico e outros ácidos biliares son ligandos naturais do FXR. Igual que outros receptores nucleares, cando é activado, o FXR trasládase ao núcleo celular, forma un dímero (neste caso un heterodímero co RXR) e únese a elementos de resposta a hormonas do ADN, o cal regula á alza ou á baixa a expresión de certos xenes.
Unha das funcións primarias da activación do FXR é a supresión da colesterol 7 alfa-hidroxilase (CYP7A1), o encima limitante na síntese de ácidos biliares a partir de colesterol. O FXR non se une directamente ao promotor de CYP7A1. Ao contrario, o FXR induce a expresión do SHP (do inglés small heterodimer partner, compañeiro heterodímero pequeno), que despois funciona inhibindo a transcrición do xene CYP7A1. O FXR estimula tamén a síntese do factor de crecemento de fibroblastos 19, que tamén inhibe a expresión de CYP7A1 e da esterol 12-alfa-hidroxilase (CYP8B1) por medio do factor de crecemento de fibroblastos 4. Deste modo, establécese unha vía de retroalimentación negativa na cal a síntese dos ácidos biliares é inhibida cando os niveis celulares son xa altos.
A ausencia de FXR nun modelo de ratos FXR-/- causa o incremento de ácidos biliares no fígado e o desenvolvemento espontáneo de tumores hepáticos.Yang F, Huang X, Yi T, Yen Y, Moore DD, Huang W. Spontaneous development of liver tumors in the absence of the bile acid receptor farnesoid X receptor. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):863-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1078. PMID 17283114 Reducir o conxunto de ácidos biliares nos ratos FXR-/- alimentándoos coa resina colestiramina que secuestra os ácidos biliares, reducía o número e tamaño das lesións malignas.
O FXR tamén é importante na regulación dos niveis hepáticos de triglicéridos. Especificamente, a activación do FXR suprime a lipoxénese e promove a oxidación de ácidos graxos libres pola activación do PPARα. O FXR regula a expresión e actividade de proteínas de transporte epiteliais implicadas na homeostase dos fluídos no intestino, como o regulador da condutancia transmembrana da fibrose quística (CFTR).
A activación do FXR en ratos diabéticos reduce a glicosa do plasma e mellora a sensibilidade á insulina, mentes que a inactivación do FXR ten o efecto oposto.
Interaccións O receptor X farnesoide presenta interaccións con: Coactivador 1-alfa do receptor activado polo proliferador do peroxisoma gamma e Receptor X retinoide alfa.
Ligandos Coñécense varios ligandos do FXR, tanto de orixe natural coma sintética.
Agonistas Cafestol Ácido quenodesoxicólico Fexaramina GW 4064 Ivermectina Ácido obeticólico Tropifexor Antagonistas Guggulsterona
Notas
Véxase tamén Bibliografía
Chamoli, M., Rane, A., Foulger, A. et al. A drug-like molecule engages nuclear hormone receptor DAF-12/FXR to regulate mitophagy and extend lifespan. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00524-9
Ligazóns externas
Categoría:Receptores intracelulares Categoría:Factores de transcrición