A wortmannina é un metabolito esteroide dos fungos Penicillium funiculosum e Talaromyces wortmannii, que é un inhibidor covalente non-específico das fosfoinosítido 3-quinases (PI3Ks). Ten in vitro unha concentración inhibitoria (IC50) de arredor de 5 nM, o que a fai un inhibidor máis potente que o LY294002, outro inhibidor da PI3K frecuentemente usado. Presenta unha potencia similar in vitro polos membros de PI3K das clases I, II e III, aínda que pode tamén inhibir outros encimas relacionados con PI3K, como mTOR, DNA-PKcs, algunhas fosfatidilinositol 4-quinases, a cadea lixeira da miosina quinase (MLCK) e a proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK) a altas concentracións A wortmannina tamén se informou que inhibe os membros da familia da quinase similar a polo cun IC50 no mesmo rango que para a PI3K. A vida media da wortmannina en cultivos tisulares é duns 10 minutos debido á presenza do carbono C20 altamente reactivo que é tamén o responsable da súa capacidade de inactivar covalentemente a PI3K. A wortmannina é un reactivo usado frecuentemente en bioloxía celular que fora utilizado previamente en investigación para inhibir a reparación do ADN, a endocitose mediada por receptor e a proliferación celular.
Fosfoinosítido 3-quinase
A fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) activa unha importante vía de sinalización de supervivencia da célula, e a activación constitutiva desta vía obsérvase nos cancros de ovario, de cabeza e pescozo, tracto urinario, cérvix e o pulmonar de células pequenas. A sinalización da PI3K é atenuada pola actividade da fosfatase do supresor de tumores PTEN que está ausente en varios cancros humanos. Inhibir a PI3K dános a oportunidade de inhibir unha vía de sinalización principal para a supervivencia de células cancerosas e de superar a acción dun importante supresor de tumores delecionado, proporcionando unha actividade antitumoral e un aumento da sensibilidade a unha ampla variedade de fármacos.
A wortmannina é un inhibidor da PI3K; como tal ten unha influencia prexudicial sobre a memoria e altera as capacidades de aprendizaxe espacial.
Derivados Realizáronse investigacións en química farmacéutica para identificar derivados da wortmannina que sexan máis estables e que non perdan os seus efectos terapéuticos.
Sonolisib 200px|miniatura|dereita|Estrutura química do sonolisib Un destes derivados, o sonolisib (PX-866), demostrou ser un inhibidor irreversible da PI-3 quinase eficaz cando se administra por vía oral. O sonolisib someteuno a ensaios clínicos en fase I a compañía Oncothyreon.PX-866 xuño de 2010 O plan de desenvolvemento clínico para o sonolisib comprende tanto a súa administración só ou unha terapia de combinación en cancros humanos importantes. Oncothyreon initiates Phase 1 trial of PX-866 cancer compound. 17/06/2008 lifesciencesworld news En 2010, sonolisib empezou catro ensaios en fase II en tumores sólidos. A compañía presentou unha actualización dos seus ensaios en fase II en xuño de 2012. Os resultados en fase I (con docetaxel) publicáronse en agosto de 2013.A multicenter phase 1 study of PX-866 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours En xullo de 2014 publicáronse os resultados dos ensaios en fase II (para o cancro de pulmón de células non pequenas ou NSCLC) que concluíron o seguinte: "A adición de PX-866 ao docetaxel non mellora o PFS [progression-free survival, supervivencia sen progresión], a velocidade de resposta ou a OS [overall survival, supervivencia global] en pacientes con NSCLC refractario avanzado sen preselección molecular". En setembro de 2015 un ensaio en fase II para o glioblastoma recorrente informou que non se cumprira o seu obxectivo primario.
Notas
Véxase tamén Ligazóns externas
Wortmannina unids a proteínas en PDB
Categoría:Ésteres do acetato Categoría:Furanos Categoría:Lactonas Categoría:Inhibidores encimáticos