As aldehido deshidroxenases () son un grupo de encimas que catalizan a oxidación de aldehidos. Converten os aldehidos (R–C(=O)) en ácidos carboxílicos (R–C(=O)). O oxíxeno procede dunha molécula de auga. Ata agora, identificáronse 19 xenes ALDH no xenoma humano. Estes xenes participan nunha ampla variedade de procesos biolóxicos, como a detoxificación de aldehidos xerados de maneira exóxena ou endóxena.

Función As aldehido deshidroxenases son encimas polimórficos causantes da oxidación de aldehidos a ácidos carboxílicos. Hai tres clases destes encimas en mamíferos: clase 1 (con baixa Km, citosólicos), clase 2 (con baixa Km, mitocondriais), e clase 3 (con alta Km, como os que se expresan en tumores, estómago e córnea). Nas tres clases, existen formas constitutivas e inducibles. ALDH1 e ALDH2 son os encimas máis importsntes para a oxidación de aldehidos e ambos son encimas tetrámeros compostos de subunidades de 54 kDa. Estes encimas atópanse en moitos tecidos do corpo, pero teñen a súa maior concentración no fígado.

Sitio activo O sitio activo do encima aldehido deshidroxenase está moi conservado nas diferentes clases destes encimas e, aínda que o número de aminoácidos presentes nunha subunidade pode cambiar, a función global do sitio cambia pouco. O sitio activo únese a unha molécula dun aldehido e unha molécula de NAD+ ou NADP+, que funciona como cofactor. A cisteína e o glutamato interaccionan co substrato aldehido. Moitos outros residuos interaccionan co NAD(P)+ para colocalo no debido lugar. O magnesio pode usarse para axudar á función encimática, aínda que o grao no cal o magnesio axuda ao encima varía entre diferentes clases de aldehidos.

Mecanismo

A reacción conxunta catalizada polas aldehido deshidroxenases é:

RCHO + NAD+ + H2O → RCOOH + NADH + H+

Nesta reacción dependente de NAD(P)+, o aldehido entra no sitio activo través dunha canle que se estende desde a superficie do encima. O sitio activo contén un pregamento de Rossmann, e as interaccións entre o cofactor e o pregamento permiten a acción do sitio activo. esquerda|600 px|Mecanismo da aldehido deshidroxenase. Un átomo de xofre da cisteína no sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre o carbono do carbonilo do aldehido. O hidróxeno é convertido nun hidruro e ataca o NAD(P)+ para orixinar NAD(P)H. Despois, o sitio activo do encima sofre un cambio isomórfico por medio do cal móvese o NAD(P)H creando espazo para que unha molécula de auga acceda ao substrato. A auga é cebada polo glutamato do sitio activo, e seguidamente a auga realiza un ataque nucleofílico ao carbono do carbonilo, desprazando o xofre como grupo saínte.

Os investigadores da Universidade de Tsukuba do Xapón atoparon que o extracto de durián inhibía a actividade da aldehido deshidroxenase, dando credibilidade ao coñecemento popular asiático que advirte de non consumir durián con alcohol.

Patoloxía (deficiencia de aldehido deshidroxenase)

miniatura|350px|Papel da aldehido deshidroxenase (mostrada nun cadro vermello) na degradación da noradrenalina (norepinefrina), creando ácido vanillilmandélico, o principal metabolito catecolamina.Figure 11-4 in: A ALDH2 xoga un papel esencial no mantemento de niveis sanguíneos baixos de acetaldehido durante a oxidación do alcohol. Nesta vía (de etanol a acetaldehido e a acetato), as estruturas intermedias poden ser tóxicas e orixinar problemas de saúde cando non se poden eliminar eses intermediarios. Cando se producen altos niveis de acetaldehido no sangue, aparecen rubor facial, mareos, palpitacións, náuseas e síntomas xerais de “resaca”. Estes síntomas son indicativos dunha condición médica coñecida como reacción de rubor de alcohol, tamén coñecido como “rubor asiático” ou “síndrome de rubor oriental”.

Existe unha forma mutante da aldehido deshidroxenase denominada ALDH2*2 na cal un residuo de lisina substitúe un glutamato do sitio activo na posición 487 da ALDH2. Os individuos homocigotos para o alelo mutante non teñen case actividade de ALDH2, e os heterocigotos para esa mutación teñen unha actividade reducida. Así, a mutación é parcialmente dominante. O alelo homocigoto ineficaz funciona a unha taxa dun 8 % respecto do alelo normal, porque ten unha Km máis alta para o NAD+ e unha velocidade máxima maior que o alelo de tipo silvestre. Esta mutación é común no Xapón, onde o 41 % do grupo de control non-alcohólico é deficiente en ALDH2, cando soamente o 2–5 % do grupo alcohólico é deficiente en ALDH2. En Taiwán, as cifras son similares, co 30 % dos individuos do grupo de control que presentaba a deficiencia, mentres que só o 6 % dos alcohólicos a presentaban. A deficiencia maniféstase por unha eliminación do acetaldehido lenta, con baixa tolerancia ao alcohol quizais orixinando unha menor frecuencia de alcoholismo.

Estes síntomas son os mesmos que os observados en persoas que beben mentres son tratadas co fármaco disulfiram, o cal se debe a que o disulfiram se usa para tratar o alcoholismo. Os pacientes mostran maiores niveis sanguíneos de acetaldehido, e caen moi enfermos cando consomen mesmo pequenas cantidades de alcohol. Varios fármacos (por exemplo, metronidazol) causan unha reacción similar coñecida como reacción similar ao disulfiram.

Yokoyama et al. atoparon que a diminución da actividade encimática da aldehido deshidroxenase 2, causada polo alelo ALDH2 mutado, contribúe a unha maior posibilidade de cancros esofáxico e orofaringolarínxeo. O acetaldehido metabolizado no sangue, que ten un nivel seis veces maior que nos individuos sen a mutación, demostou ser un carcinóxeno en animais de laboratorio. O ALDH2*2 está asociado cun aumento das posibilidades de ter cancros orofaringolarínxeo, esofáxico, gástrico, de colon, e de pulmón. Porén, non se atoparon conexións entre o aumento dos niveis de ALDH2*2 no sangue e un incremento do risco de cancro de fígado.

A alta expresión dos xenes que codifican a ALDH1A1 e a ALDH2 está asociada cunha mala prognose en pacientes de leucemia mieloide aguda.

Demir et al. atoparon que a ALDH1 é un factor potencialmente importante para ter un mal prognóstico no cancro de mama, asociado cun alto grao histolóxico de negatividade para os receptores de estróxenos e de proxesterona e positividade para HER2.

Algúns estudos de control de casos suxiren que ser portador do alelo ALDH2*2 é un risco para ter enfermidade de Alzheimer de comezo tardío independente do xene da apolipoproteína E (as posibilidade de ter esta doenza en portadores do alelo ALDH2*2 son case o dobre que en non portadores). Ademais, o xene ALDH, a expresión de proteínas e a súa actividade diminúen substancialmente na substancia negra en pacientes de enfermidade de Parkinson. Eses informes están en liña cos descubrimentos da aplicación de aldehidos derivados da oxidación de lípidos tóxicos nestas doenzas e en neurodexeneración en xeral.

Fitzmaurice et al. exploraron a inhibición da aldehido deshidroxenase como mecanismo patoxénico na enfermidade de Parkinson. "Ese modelo de ALDH para a etioloxía da enfermidade de Parkinson pode axudar a explicar a vulnerabilidade selectiva das neuronas dopaminérxicas na enfermidade de Parkinson e proporcionou a explicación dun mecanismo potencial por medio do cal os tóxicos ambientais contribúen á patoxénese da enfermidade de Parkinson."

Os modelos de rato knockout confirman tamén a implicación da familia das ALDH na neurodexeneración. Os ratos nulos para ALDH1a1 e ALDH2 mostran déficits dependentes da idade similares á enfermidade de Parkinson en rendemento motor e un incremento significativo en aldehidos bioxénicos.

Os ratos ALDH2-/- mostran déficits de memoria relacionados coa idade na realización de varias tarefas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral e outras patoloxías asociadas coa enfermidade de Alzheimer, incluíndo o incremento marcado en produtos de peroxidación de lípidos, beta-amiloide, p-tau e caspases activadas. Estes déficits similares á enfermidade de Alzheimer comportamentais e bioquímicos melloraban cando os ratos ALDH2-/- eran tratados con ácidos graxos poliinsaturados deuterados con reforzamento do isótopo (D-PUFA).

Xenes ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2 ALDH2 ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B2 ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDH8A1, ALDH9A1, ALDH16A1, ALDH18A1

Notas

Véxase tamén Outros artigos Alcohol deshidroxenase

Ligazóns externas

Categoría:Oxidorredutases